Convegno Interregionale SIE Triveneto Caso Clinico 15 Verona

Convegno Interregionale SIE Triveneto Caso Clinico 15 Verona, 29 maggio 2008 Dott. Pier Ferruccio Ballerini Conegliano (TV)

Caso Clinico: Paziente: S. T. D. donna di 71 anni. Pancitopenia nota da anni, attribuita anche a terapia anticovulsivante per epilessia. Prima nostra osservazione: ottobre 2005 per accentuazione della pancitopenia. emocromo = GB 1300 (blasti 20%) Hb 6. 3 Plts 30. 000

Aspirato midollare • Infiltrato di blasti (82%) di dimensioni piccole e medie, citoplasma scarso privo di granulazioni. • Serie mieloide ed eritroide residue scarse, con marcati aspetti displasici.

Immunofenotipo dei blasti: CD 34+, CD 13+, CD 38+, HLA-DR+, CD 33+, CD 7+bright, MPO+dim, 117+, 133+dim, CD 3 -(cyt), CD 79 a-(cyt), CD 15 -, CD 11 b-, CD 16 -, CD 66 b-, CD 64 -, CD 14 -, CD 90 -, CD 4 Assenza di restrizione clonale per catene leggere delle Ig di superficie Regolare distribuzione altri Ag T-linfocitari (CD 2/CD 7). Analisi citogenetica Cariotipo normale femminile (46, XX) Conclusioni: Quadro compatibile con AML (secondaria a MDS) con minima differenziazione (FAB-M 0)

Obiettività alla diagnosi • P. S. : 1 – 2 ECOG • Diatesi emorragica assente • Fegato e milza nei limiti • Non linfoadenopatie nelle sedi di repere • Addome discretamente dolente alla palpazione a carico dei quadranti sinistri • Ecografia addome: sostanzialmente nella norma

Terapia di induzione • 1 ciclo FLAG (fludarabina 45 mg, ARA-C 3000 mg gg 1 -> 5) JCO, vol 12, n° 4, 1994: 671 -678 • Mielocentesi all’emergenza dall’aplasia: R. P. (persistenza di circa 10% di blasti) • 2 cicli con Topotecan + ARA-C JCO, vol 17, n° 9, 1999: 2819 -2830 (rispettivamente 2 mg e 1500 mg e. v. gg 1 -> 5) con R. C. ottenuta dopo il primo ciclo

Terapia profilattica somministrata quotidianamente durante il periodo di terapia e successiva aplasia • Fluconazolo 100 mg al dì per os • Co-trimoxazolo 800 mg 1 cpr a dì alterni • Collutorio alla clorexidina • Oxcarbazepina 300 mg x 2 per os • Fenobarbital 100 mg per os

Terapia di consolidamento • 2 infusioni di anticorpo anti-CD 33 ozogamicin (Mylotarg 6 mg/m 2) seguite da tossicità ematologica di grado 4 ma senza significative complicazioni

Complicanze durante la chemioterapia di induzione • sepsi da stafilococco warneri durante l’aplasia seguita al FLAG Antibioticoterapia per la sepsi stafilococcica: Piperacillina-tazobactam + amikacina Nessuna complicanza durante le successive aplasie

DURATA DELLA PRIMA REMISSIONE: 11 MESI

Caratteristiche della recidiva • Emocromo: GB 3300 (blasti 10%) Hb 7. 9 Plts 46. 000 • Aspirato midollare: Infiltrato di blasti (58%) di dimensioni piccole e medie, citoplasma scarso privo di granulazioni.

Immunofenotipo dei blasti: • CD 45(dim)+, CD 34+, MPO-, CD 13+-, CD 33 -, CD 117 -, CD 15 -, CD 79 a(citopl. )-, CD 3(citopl. )+, CD 2 -, CD 7+, CD 5(dim)+. Ag di superficie CD 3, CD 4, CD 8 non espressi. Conclusioni: Quadro compatibile con LAL-T Analisi citogenetica • Insufficiente numero di metafasi analizzabili Analisi molecolari • Negatività per trascritto m-bcr e 1 a 2

Altre caratteristiche • P. S. : 1 ECOG • Diatesi emorragica assente • Fegato e milza nei limiti • Alla TC dell’addome presenti discreti ingrandimenti linfonodali retroperitoneali • Liquor negativo per localizzazione leucemica

Terapia eseguita 1 ciclo Hyper-Cy-VAD JCO 18: 547 -561, 2000 N° 4 rachicentesi medicate con methotrexate a basse dosi Terapia profilattica anti-infettiva: • Fluconazolo 150 mg al dì per os • Co-trimoxazolo 400 mg x 2 volte al dì • Collutorio alla clorexidina

Complicanze • Durante il primo blocco della terapia iperpiressia con emocolture negative, receduta in corso di antibioticoterapia con piperacillinatazobactam + amikacina condotta per sette dì • Inoltre diverticolite complicata da screzio epato-pancreatitico

Complicanze • Dopo il 2° blocco (ARA-C e Methotrexate ad alte dosi) ripresa di iperpiressia (ed emocolture negative per batteri) associata a rallentamento cognitivo e sedazione, trattata con più linee di antibioticoterapia (teicoplanina + ceftazidim; poi meropenem + amikacina) • Negativa la ricerca in molecolare (anche su liquor) di CMV, enterovirus, HHV 6, HHV 8, JC-virus, VZV, HSV -1, HSV-2, adenovirus (in attesa dei referti eseguita comunque terapia con ganciclovir) • Negativa su liquor la ricerca in molecolare di antigene criptococcico e micobatteri

Complicanze • Positività invece di emocolture (anche da CVC) per Candida glabrata con sensibilità dose dipendente al fluconazolo, la cui dose viene aumentata da quella profilattica (150 mg) a 600 mg die con graduale risoluzione della febbre e negativizzazione delle emocolture

Sepsi da Candida Da un recente studio osservazionale relativo al periodo 1998 -2004 le candidemie da candida albicans risultano il 45. 8% mentre le forme “non albicans” il 54. 2%. Queste ultime però sono incrementate nel solo anno 2004 al 76. 9% di tutte le candidemie. La mortalità globale delle sepsi è stata del 26. 7% (53. 6% nel caso delle forme albicans). La loro prognosi è condizionata dalla precocità della diagnosi e della terapia specifica Mycoses 2008 Mar; 51(2): 123 -8

Sepsi da Candida • Un altro recente studio su pazienti non immunocompromessi afferenti a strutture di terapia intensiva conferma la maggior ricorrenza di infezioni da specie “non albicans”, che sono favorite dalla terapia steroidea e da dispositivi impiantati (CVC). • In questo studio però la mortalità correlata alle candidemie è maggiore nelle specie “non albicans”. Anesth Analg 2008 Feb; 106 (2): 523 -9

Candida e fluconazolo • La profilassi con fluconazolo riduce le infezioni invasive da candida nei pazienti in chemioterapia per leucemie acute (p<0. 001). J Antimicrob Chemother. 2000 Dec; 46(6): 1001 -8 • La profilassi non riduce però negli stessi pazienti le infezioni da specie “non albicans”. • La profilassi con fluconazolo aumenta invece negli stessi pazienti la probabilità di batteriemie (p<0. 001). Eur J Haematol. 2008 May; 80(5): 391 -6

Decorso ematologico • Aspirato midollare al recupero dell’aplasia: remissione citologica e immunofenotipica • TC addome per rivalutazione linfoadenopatie retroperitoneali: sostanzialmente negativizzata • P. S. francamente peggiorato (non proponibile per altra terapia)

Decorso ematologico • Durata della remissione ottenuta: 4 mesi e mezzo • Caratteristiche della recidiva: • Iperleucocitosi in rapida progressione • Piastrinopenia ingravescente • Ricomparsa di adenopatie addominali (e superficiali)

Decorso ematologico • Paziente e famigliari molto motivati per ritentare una nuova induzione la cui indicazione non è stata da noi condivisa per le seguenti motivazioni: – Forma di leucemia secondaria a MDS – Due ricadute (e con caratteristiche di lineage diverse rispetto alla diagnosi) – Seconda induzione con decorso molto complicato – Seconda remissione molto più breve della prima – Overall survival dalla diagnosi comunque già di 18 – 20 mesi e quindi in linea con quanto mediamente può essere considerata l’aspettativa di sopravvivenza dopo un regime intensivo di terapia

Nostra proposta terapeutica • Terapia farmacologica di sostegno (contenimento dell’iperleucocitosi, prevenzione e/o cura delle manifestazioni infettive): – 6 -mercaptopurina – Prednisone – Fluconazolo a basse dosi – Aciclovir a basse dosi • Supporto trasfusionale

Storia successiva e conclusione • La Paziente si rivolge in altra sede (non Triveneta) ove viene riconsiderata per trattamento • La recidiva leucemica viene classificata come bifenotipica • Viene eseguito nuovamente un ciclo FLAG • Il decorso è complicato da problematiche infettive (non comunque micotiche) • Non vi è significativa risposta alla terapia e la Paziente viene dimessa • Dopo pochi giorni viene nuovamente ricoverata nel nostro Reparto in sostanza per l’exitus