CONTROVERSIAS EN EL TRATAMIENTO DEL CNCER DE PNCREAS

CONTROVERSIAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS Dr. E. Marcuello Gaspar Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

EPIDEMIOLOGIA Y TASAS DE MORTALIDAD CARCINOMA DE PÁNCREAS • España ocupa el 5º lugar en varones (4, 4/100000. 1990 -1994) en Europa. En las mujeres las tasas son más bajas (3, 3/100000). En Catalunya la mortalidad en varones es la más alta de Europa (9, 4/100000. 1996 -97). • La mortalidad ha aumentado cada año en 1, 4% en 1988 -1997. • La SV 5 años es la más baja de todos los tumores malignos e inferior al 5%. Aún los localizados con posibilidades de resección (sólo 15% de los casos) tienen una SV inferior al 20%.

BIOLOGIA TUMORAL CARCINOMA DE PÁNCREAS (I) • Gran agresividad en la progresión tumoral con rápido crecimiento tumoral y gran capacidad de extensión locoregional. y a distancia (metástasis precoces). • Frecuente reacción desmoplásica que dificulta diferenciar las lesiones tumorales, creando dificultades en el diagnostico y en la valoración de la respuesta con las técnicas de imagen. • Frecuente invasión perineural, causante de dolores en más del 80% de los casos.

BIOLOGIA TUMORAL CARCINOMA DE PÁNCREAS (II) • Diagnóstico tardío en más del 80% de los casos: tumores localmente avanzados e irresecables y/o con metástasis, con gran alteración del estado general, grado III subjetivo, síndromes de desnutrición y alteraciones digestivas graves. • Quimiosensibilidad limitada. Desde 1991, se conoce que es el tumor maligno que con mayor frecuencia (90%) expresa el fenómeno de la resistencia múltiple a fármacos (MDR), mediante la expresión de la glicoproteina P.

CIRUGÍA DE RESECCIÓN CON INTENCIÓN CURATIVA EN EL CARCINOMA DE PANCREAS • La duodenopancreatectomía cefálica y la pancreatectomía distal son las operaciones indicadas en los tumores localizados: sólo es posible en el 10 -20% de los casos, pero es la única posibilidad de SV a largo plazo en el 10 -20% de los pacientes operados. • La mortalidad post-operatoria sigue siendo alta en nuestro medio (5 -20%). • La mediana de SV es sólo 13 -20 meses, con altas tasas de recidiva local y de metástasis (enfermedad sistémica de inicio). • La cirugía con intención curativa debe respetar los siguientes principios: - Márgenes de resección adecuados, evitando resecciones R 1 y R 2 (MSV 8 -11 meses). - Tm localizado, no invasión a. mesentérica, ni retroperitoneal. - Ausencia de metástasis a distancia, incluido carcinomatosis peritoneal.

ENSAYOS RANDOMIZADOS DE QT Y RT ADYUVANTE (Incluidos en el meta análisis por Stocken, 2004) - I Supervivencia Autor (año) Tratamiento Nº de pacientes Mediana 2 años 43% - GITSG (1985) bolus, 1º y 5ª s. sem. x 2 años Observación - Split course RT 40 Gy 21 p=0, 03 20 m 22 11 m 18% - GITSG (1987) bolus + 5 FU x 2 a. - Split course RT 40 Gy 30 - EORTC (1999) infusión, 1º y 5ª s. Observación - Split course RT 40 Gy -SPAC 1 (2001) Diseño factorial - No QT+RT FU+FA d 1 -5 d x 6 ciclos 15, 5 m - Split course RT 40 Gy + 5 FU bolus días 1 -3 260 54 30% 18 m 46% 60 p=0, 099 12, 6 m 17, 1 m 289 15, 9 m p=0, 05 41% 40% 17, 9 m 20, 1 m p=0, 009 8% 5 años +5 F + 5 FU - + 5 FU 37% + 5 FU - 29% 10% 2 x 2 - CT: cada 2 - No C 23% 20% 21%

ENSAYOS RANDOMIZADOS DE QT Y RT ADYUVANTE (Incluidos en el meta análisis por Stocken, 2004) - II Supervivencia Autor (año) - RTOG 9704 (ASCO 2006) - FFCD 2006) local avan. ) infusión RT mantenimiento - Neuhaus P. (ASCO 2005) estudio) Tratamiento Nº de pacientes Mediana - GEM pre y post quimioradioterapia* versus - 5 FU infusión pre y post quimioradioterapia 380 20, 6 m - GEM inducció x 7 + CDDP + 5 FU infusió y RT + GEM mantenimiento 60 59 8 m 24% - GEM adyuvante versus - Observación 179 14, 2 m p<0, 01 7, 5 m 1 años 32% p=0, 033 HR=0, 79 21% 16, 9 m 14, 5 m p=0, 014 177 * La calidad de la RT es un factor pronóstico beneficioso para la SV global 3 años 51, 4 (ASCO (Ca. versus - CDDP + 5 FU + GEM 36% (Conko

TTO ADYUVANTE EN CA. DE PÁNCREAS Conclusiones • Metaanálisis (Stocken, 2004): - Reducción riesgo muerte 25% , a favor QT adyuvante (HR, 0, 75; p=0, 001) - No diferencias riesgo de muerte con QT + RXT (HR, 1, 09; p=0, 43) - Mayor beneficio de la QT + RT que de la QT adyuvante en pacientes con márgenes de resección positivos. • La Qt adyuvante incrementa la SV y parece que GEM es mejor que 5 FU. • QT y RT concurrente es inferior a GEM sola, en tm. resecables e irresecables. • La QT y RT concurrente, asociadas a QT sistémica tiene su papel en márgenes positivos. • ESPAC III está investigando que tipo de QT adyuvante es mejor. • OERTC-FFCD explora la inducción con GEM y RT + GEM concurrente.

QT SISTÉMICA Y FLUOROURACILO (5 -FU) EN EL CÁNCER DE PANCREAS • La mediana SV en el cáncer metastásico y localmente avanzado son sólo de 4 y 6 meses, respectivamente. • La QT tiene un efecto paliativo y puede prolongar la SV y ha demostrado beneficio clínico, comparando con placebo (Glimelius, 1996) • El 5 -FU fue el citostático más investigado durante 4 décadas, con respuestas inferiores al 10% , pero con un efecto paliativo beneficioso. • La modulación del 5 -FU con el Ácido Folínico ó la infusión IV, no han logrado mayor eficacia, pero hoy día se prefiere la infusión contínua IV. • Combinaciones del 5 -FU con MMC, Antraciclinas, Estreptotozocina, Nitrosureas, CDDP e Ifosfamida no fueron mejores que la monoterapia.

GEMCITABINA Y CÁNCER DE PÁNCREAS (Burris H. A, J. Clin. Oncol, 1997) Droga Gemcitabina Respuestas Beneficio Clínico Mediana Supervivencia SV a 1 año 5, 4% 23, 8% 5, 6 meses 18% 0% 4, 4 meses 2% vs 5 FU

GEMCITABINA Y FLUOROURACILO. ESTUDIOS FASE II Y FASE III Autor - Hidalgo M (J. Clin. Oncol, 1999) - Louvet C Esquema (ASCO 2001) (J. Clin Oncol 2002) cada 4 s. 5, 9% SLP MSV 19, 2% (n=27) 45% 10, 3 m FOLFUGEM 22, 6% (n=54) 49% 9 m - 5 FU 200 mg/m 2/d IC x 6 s + GEM 13% (n=47) 9% - Berlín J (ECOG) Beneficio clínico 5 FU 200 mg/m 2/d GEM 900 mg/m 2/ s (Ann. Oncol, 2001) - Di Constanzo (GOIRC) Respuestas 3 m - 5 FU 600 mg/m 2/sx 3 GEm 1 gr/m 2/sx 3 3 m 6 m 6, 9% 3, 4 m 6 m vs - GEM 1 gr/m 2/sx 7 se (n=42) 2, 2 m 5, 4 m 6, 7 m (n=322) p=0, 09 vs - GEM 1 gr/m 2/s x 3

GEMCITABINA EN INFUSIÓN IV A DOSIS FIJA DE 10 mgr/m 2/ minuto Autor - Tempero M (J. Clin. Oncol, 20 03) (Fase II-Random) N= 92 - Feliu J * (Ann. Oncol, 20 02) Esquema Respuestas - GEM 1500 mg/m 2/150 min vs - GEM 2200 mg/m 2/30 min días 1, 8 m 1 s/4 sem - GEM 1200 mg/m 2/120 min x 3 33% - 4 FT 400 mg/m 2/días 1 -21 (n=43) * Beneficio clínico en 64% de los pacientes SLP Mediana SV 3, 4 m p=NS 1, 9 m 8 m p=0, 013 5 m 6 m 11 m SV 1 año 28, 8% p=0, 014 9% 32% cada 4 se

FASE III DE GEM+CDDP, GEMOX Y GEM+CTP-11 VERSUS GEM SOLA (ASCO 2003) Autor - V. Heinemann (J. Clin. Oncol, 20 06) N=195 15º Esquema Respuestas MTP - GEM 1 gr/m 2 días 1º y 15º - CDDP 50 mg/m 2 días 1º y 15º cada 28 días 10, 2%* 5, 3 m p=0, 053 8, 2% 3, 1 m - C. Louvet - GEMOX: GEM 1 gr/m 2/100 min (Gercor/Gistad) día 1º y OXHP 100 mg/m 2 día 2 (J. Clin. Oncol, 20 05) vs - GEM, esquema Burris 17, 3% - C. Rocha Lima (ASCO 2003) N=342 - GEM + CPT-11 vs - GEM esquema Burris * Incremento significativo en beneficio clínco (38, 2% vs 26, 9%, p=0, 03) ** Incremento en el control tumoral (70, 4% vs 48, 5%) ***Incremento significativo de SV en cáncer metastásico y buen PS MSV 7, 5 m*** p=0, 15 vs 2 - GEM 1 gr/m , días 1º, 8 6 m 26, 8%** p=0, 04 5, 8 m p=0, 04 3, 7 m 7, 1 m 16, 1% p<0, 01 4, 4% 3, 4 m p=NS 3 m 9 m p=0, 13 N=313 6, 3 p=NS 6 m

ENSAYOS FASE III DE GEMCITABINA Y CAPECITABINA VERSUS GEM SOLA Autor - D. Cunninghan (J. Clin. Oncol , 20 05) N= 533 - R. Hermann (Ann. Oncol, 2007) - GEM Esquema Respuestas MTV - GEM + CAP vs GEM 14% - GEM + CAP vs 8% 10% 4, 8 4 7, 3 7% MSV SV 1 año 7, 4 m p=0, 026 6 m 26% 8, 4* p=NS 27% * Estudio sin poder estadístico para detectar diferencias de SV, pero incremento significativo de SV (10, 4 m vs 7, 4 m, p=0, 014) en pacientes con buen PS. 19% 27% N=319

COMBINACIONES DE QT (CON GEM) CON TASAS DE RESPUESTA Y SV MAS ALTA Autor Esquema Respuestas clínico - PEF-G: CDDP + (N=49) 58% - G. Garnier - FOLOFUGEMOX (N=28) 29% - H M Chang - GEM + CDDP + CAPE 30% - GEM + CDDP+ 5 -FU 40% 35% - PEF – G vs - GEM estandar 40% (N=104) 8, 5% 38% - PDX G 62%* - M. Reni EPI + 5 -FU + G - SS Crab Beneficio MTP MSV 1 año SV 78% 7 m 9, 4 m (ASCO 20 39% 7, 2 m 8 m (ASCO 20 5, 1 m 7, 5 m (ASCO 2003) - M Reni (ASCO 2004) Fase III - M Reni (N=51) –G 48% * Con similares resultados en SLP y SV que en el fase III 22% (ASCO 200 Fase II – Random

COMBINACIONES DE QT (NO GEM) CON TASAS DE RESULTADOS Y SV MAS ALTAS Autor - T. Conroy Esquema Respuestas MTP MSV - FOLFIRINOX 22% (N= 46) 5, 9 m 9, 4 m - FOLFIRINOX* (N=81) - GEM 38, 7% 6, 3 m 11, 7% 4, 6 m - FOLFIRI – 3 37, 5% (N=40) 5, 6 m - 5 -FU infusión + LV + MMC + 26% (N=50) (ASCO 2003 ) - M. Ychou vs – Random - J. Talïeb (Ann Oncol 2007) - WH. Isacoff (J Clin Oncol 2007) Dipirimadol * El estudio continua como un fase III (ASCO 200 Fase I 12, 1 m 13, 6 m

ESTUDIOS RECIENTES METAANALISIS EN QT EN EL CÁNCER DE PANCREAS AVANZADO • Heinemann V (ASCO 2007; 25, 185: Abst 4515): • N= 4465: La Gemcitabina, cuando se combina con análogos del Platino o con Capecitabina, obtiene un incremento significativo de la SV, comparado con Gemcitabina, sobre todo en los pacientes con PS 0 y 1. No hay beneficio en aquellos que mal estado general. • Sultana A (J. Clin Oncol 2007; 25: 2607): •

TRATAMIENTO DEL CÁNCER LOCALMENTE AVANZADO E IRRESECABLE -I • La mediana de SV es de 5 -11 meses • La SV se ha incrementado con la combinación de QT+RT, usando 5 -FU como radiosensibilizador. • 30 -40% de pacientes que inician QT + RT, desarrollan metástasis a distancia poco después del tratamiento, por lo cual parece lógico iniciar una QT de inducción para eliminar las micrometástasis después la QT + RT con la intención de reducir el tumor e incluso permitir la resección tumoral.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER LOCALMENTE AVANZADO E IRRESECABLE -II • El grupo francés GERCOR (J Clin Oncol 2007; 25: 326 -331) ha demostrado en 128 pacientes que la QT + RT, después del control inicial con QT de inducción, la SV comparado con los que continuaron la QT (MSV de 15 meses vs 11, 7 meses, p=0, 009). Está en marcha un ensayo Fase III con GEMOX, como QT de inducción. • En un fase III (Chanffert B, ASCO 2006) en 119 pacientes, la SV fue más baja en los pacientes con QT + RT , comparado con los que recibieron GEM como tto inicial (MSV, 8 VS 14, 5 meses; SV 1 años, 24% vs 51, 4%). • En el estudio de Rana V (ASCO 2006), N=318 , la QT de inducción seguido de QT + RT fue superior a QT + RT (MSV 11, 9 m. vs 8, 5 m. , p=0, 0004).

ENSAYOS CLÍNICOS COMBINADOS GEM CON NUEVOS DIANAS TERAPEUTAS -I Autor - SR. Bramhall (Br J Cancer 2002) - E. Van Cutsem (J Clin Oncol 2004) - J. Shapiro (ASCO 2005) - HL Kindler Esquema N Respuestas MTP MSV SV 1 año - GEM + Marimastat 119 120 16% 11% 3, 2 m 3, 1 m 5, 5 17% 18% - GEM + tipifarmib 347 341 8% 6% 3, 6 m 3, 7 m 6, 1 6, 4 24% 27% - GEM + G 17 DT 184 189 13% 11% - GEM + Bevacizumab 52* 21% 5, 4 m 8, 8 29% - GEM + Cetuximab 58* 12% 3, 8 m 7, 1 32% 6, 7 5, 9 (J Clin Oncol 2005) - HQ Xiong (J Clin Oncol 2004) * Resultados prometedores de ensayos fase II

ENSAYOS CLÍNICOS COMBINADOS GEM CON NUEVAS DIANAS TERAPEUTAS -II Autor - MJ. Moore (J Clin Oncol 2007) 25: 1960 -66) - DA. Philipp - GEM + placebo - HL. Kindler GEM + placebo Esquema N Respuestas MTP MSV SV 1 año - GEM + ERLOTINIB 284 285 8% 9% 3, 6 m 3, 8 m 5, 9 m* 6, 4 m 17% 24% - GEM+ Cetuximab 736 12% 14% 3 3, 5 6 m 6, 5 m (ASCO 2 - GEM + Bevacizumab 300 302 11, 3% 13, 1% 4, 3 4, 8 6 5, 7 m (ASCO 200 * Diferencias significativas de SV (HRO, 81, p=0, 025)

CONCLUSIONES -I • El tratamiento estándar de QT en el cáncer avanzado de páncreas sigue siendo la Gemcitabina. • Recientes estudios exhiben una mejoría substancial de los resultados con incremento de las respuestas hasta el 20 -40%, de la mediana de SV hasta los 9 -12 meses y del beneficio clínico hasta 40 -70%. • Los pacientes con buen estado general (PS 0 -1) con cáncer metastático o con tumores localmente avanzados e irresecables, en los que es prioritario conseguir la resecabilidad, pueden ser beneficiados de inicio mediante la administración de QT en forma de dobletes o tripletes: CDDP + GEM, GEMOX, GEM + CAP, PEF-G, FOLFUGEMOX, FOLFIRINOX, FOLFIRI – 3, + ERLOTINIB.

CONCLUSIONES -II • Deben ser separados en relación con el tratamiento los pacientes con cáncer localmente avanzado e irresecable y los que tienen cáncer metastásico, por tener una historia natural diferente. • La QT adyuvante incrementa la SV en el cáncer de páncreas. • En el cáncer localmente avanzado la QT de inducción debe ir seguida de QT + RT concurrente. • Deben ser estimulados los ensayos fases III comparativos de 2 ó 3 drogas, combinadas con las nuevas dianas terapéuticas, valorando fundamentalmente el beneficio clínico y la SV. • Deben realizarse estudios predictivos con marcadores biológicos de respuesta, para seleccionar o individualizar la terapéutica, sobre todo con las nuevas dianas terapeúticas, que están emergiendo.