Consejo gentico en pacientes portadoras de mutaciones en

Consejo genético en pacientes portadoras de mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2 Dra. Raquel Andrés Sº de Oncología Médica HCU «Lozano Blesa» 1 #SEOM 2018

Disclosure Information q Employment: No. q Consultant or Advisory Role: Celgene, Pierre-fabre, Novartis. q Stock Ownership: No. q Research Funding: No. q Speaking: Astra. Zeneca, Celgene, Eisai, Novartis, Pfizer, Pierre. Fabre, Roche, Teva. q Grant support: No. q Other: No. #SEOM 2018

> 20 años, > 3000 ref en pubmed #SEOM 2018

Indice q Genes BRCA 1/2 q Criterios de derivación – indicación de estudio genético. q Riesgo de cáncer. q Modificadores de riesgo. q Opciones de screening. q Opciones de reducción de riesgo. q Posibilidades terapeúticas. q Opciones reproductivas. #SEOM 2018

Genes BRCA 1 y BRCA 2 Genes caretakers • • • Prevalencia: 1/300 – 1/800 > 2000 mutaciones identificadas 1. Miki Y, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science. 1994; 266: 66– 71. 2. Wooster R, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA 2. Nature. 1995; 378: 789– 792. 3. Roy R. BRCA 1 and BRCA 2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. ; 12(1): 68– 78. 5 #SEOM 2018

Genomic Biomarkers for Breast Cancer Risk Adv Exp Med Biol. 2016; 882: 1– 32. #SEOM 2018

Genomic Biomarkers for Ovarian Cancer Risk Associated with Mutations Detected by Multiple-Gene Germline Sequencing in 95, 561 Women. 95, 561 women 5, 020 OC patients 14% (701) of OC patients – 63. 5% were in BRCA 1/2 – 9. 4% Lynch genes – 27. 2% other genes Kurian AW. Presented at the 52 nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 3 -7, 2016; Chicago. 2016. #SEOM 2018

Criterios de derivación a asesoramiento genético • ¿Cuándo? , ¿A quién? 1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: genetic/familial high risk assessment: breast & ovarian Version 2. 2019. www. nccn. org/professionals/physician_gls/pdg/genetics_screening. pdf 2. Familial breast cancer: classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer. Cardiff (UK), 2013. 3. Consenso en cáncer hereditario entre la Sociedad Española de Oncología Médica y las sociedades de atención primaria. L. Robles, J. Balmana, I. Barrel, S. Grandes, B. Graña, C. Guillén et al. Semergen. 2013; 39(5): 259 ---266. Derivación de individuos o familias con riesgo aumentado de cáncer de mama o cáncer de mama-ovario (un criterio es suficiente) Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea familiar. Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (antes de los 50 años). Cáncer de mama y ovario en la misma paciente. Cáncer de mama en el varón. Cáncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado antes de los 50 años). #SEOM 2018

Criterios de realización de estudio genético • ¿Cuándo? , ¿A quién? “… probabilidad de portador de mutación BRCA 1 y BRCA 2 combinada es 10% o más”. 9 #SEOM 2018

Derivación a asesoramiento genético • ¿Cuándo? , ¿A quién? #SEOM 2018

Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA 1 and BRCA 2 Mutation Carriers BRCA 1: 72% (95% CI, 65%-79%) BRCA 2: 69% (95% CI, 61%-77%) BRCA 1: 44%(95%CI, 36%-53%) BRCA 2: 17%(95% CI, 11%-25%) Kuchenbaecker. JAMA. 2017 Jun 20; 317(23): 2402 -2416 #SEOM 2018

Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA 1 and BRCA 2 Mutation Carriers Kuchenbaecker. JAMA. 2017 Jun 20; 317(23): 2402 -2416 #SEOM 2018

Contralateral Breast Cancer for BRCA 1 and BRCA 2 Mutation Carriers Contralateral Breast Cancer Incidence Rates Per 1000 Person-Years and Kaplan-Meier Estimates of the Cumulative Risks of Contralateral Breast Cancer by Time Since First Breast Cancer, Overall and Stratified by Age at First Breast Cancer Incidencia (1000 pers/año) Riesgo acumulado (20 años) BRCA 1 23 -28 40% (95% CI, 35%-45%) BRCA 2 13 -18 26% (95%CI, 20%-33%) HR comparing BRCA 2 vs BRCA 1 carriers, 0. 62; 95% CI, 0. 47 -0. 82; P =. 001). HR, edad diagnóstico < 40 años 40 -50 años > 50 años BRCA 1 HR 1 0. 81 (95% CI, 0. 58 -1. 12) 0. 71 (95% CI, 0. 45 -1. 11) BRCA 2 HR 1 0. 73 (95% CI, 0. 41 -1. 26) 0. 76 (95% CI, 0. 43 -1. 36) JAMA. 2017; 317(23): 2402 -2416. #SEOM 2018

BRCA 1 and BRCA 2 Ca risk and family history category Breast cancer risk increased with increasing number of first- and seconddegree relatives diagnosed as having breast cancer Kuchenbaecker. JAMA. 2017 Jun 20; 317(23): 2402 -2416 #SEOM 2018

Mersch et al. Cancer. 2015 January 15; 121(2): 269– 275. Otras asociaciones: Ca útero: BRCA 1 (Shu. JAMA Oncol. 2016 Nov 1; 2(11): 1434 -1440) Ca colorrectal: BRCA 1 < 50 años (Br J Cancer. 2014 Jan 21; 110(2): 530 -4) #SEOM 2018

Prostate cancer q. Increased risk for BRCA 2 +: 2. 5– 8. 6 fold. Breast Cancer Linkage Consortium, 1999; van Asperen et al, 2005; Kote-Jarai et al, 2011 q. Increased risk for BRCA 1+: 1. 8– 3. 75 fold. (Thompson et al, 2002; Leongamornlert et al, 2012; Moran et al, 2012). q More aggressive disease, younger age at diagnosis, higher rates of lymph node involvement and distant metastasis at diagnosis, and higher mortality rates. (Tryggvado´ttir et al, 2007; Mitraet al, 2008; Edwards et al, 2010; Gallagher et al, 2010; Thorne et al, 2011; Castro et al, 2013; Castro et al, 2015) . 16#SEOM 2018

Modificadores del riesgo q. Genéticos: Genome-wide association studies(GWAS) - CIMBA q. Localización de la variante: Regiones clúster de CM y CO. (Rebbeck et al. JAMA. 2015 Apr ; 313(13): 1347 -61) q. SNP´s: 3. 248 SNP’s en 445 genes en portadores de mutación BRCA 1/2. No se correlacionaron con riesgo de cáncer de mama u ovario en portadores de BRCA 1/2. (Peterlongo P. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015; 24(1): 308 -16) q. Factores reproductivos q. Ambientales q. Estilo de vida 17#SEOM 2018

Modificadores del riesgo q. Factores reproductivos, ambientales y estilo de vida ü Primer hijo = ó > 30 años: disminuye riesgo CM en BRCA 1 (ES = 0. 65; 95% CI =0. 42 to 0. 99). ü Posibles asociaciones Riesgo: Paridad elevada, lactancia materna, menor nº ciclos ovulatorios, tamoxifeno, ACO. Riesgo: Alcohol, tabaco. Friebel et al. J Natl Cancer Inst. 2014 Jun; 106(6): dju 091 #SEOM 2018

Modificadores del riesgo q. Factores reproductivos, ambientales, estilo de vida: ü ACO: - Efecto sobre CM controvertido (estudios de cohortes: Riesgo, estudios casos-control: efecto nulo) - Disminuye riesgo CO BRCA 1: 33% - 80%. BRCA 2: 58% - 63%. ü THS: - No incrementa el riesgo de CM. Friebel et al. J Natl Cancer Inst. 2014 Jun; 106(6): dju 091 Kotsopoulos J. Int J Cancer. 2015 Sep 1; 137(5): 1136 -46 Eisen A. JNatl Cancer Inst 2008; 100: 1361 -1367. Kotsopoulos. Breast Cancer Res Treat. 2016 Jan; 155(2): 365 -73 19#SEOM 2018

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Limitaciones screening de CM q Incidencia elevada de ca a edad joven q Densidad mamaria q Fenotipo de los tumores: BRCA 1: CM triple negativo. BRCA 2: CM RH+, CDIS (solo o adyacente al Ca Invasivo). q Exposición a radiación a edad joven: GENE-RAD-RISK study Schrading S. Radiology. 2008; 246(1): 58– 70. Hamilton LJ. Clin Radiol. 2004; 59(10): 895– 902. Sung JS. The breast journal. 2013; 19(6): 643– 649. Arun B. Cancer prevention research (Philadelphia, Pa). 2009; 2(2): 122– 127. Krammer. Breast Cancer Res Treat. 2017 June ; 163(3): 565– 571. Pijpe A. BMJ 2012; 345: e 5660. #SEOM 2018

Limitaciones screening de CM Mamografía vs RNM mamaria q. RNM mejora la sensibilidad del screening. q En portadoras BRCA 1/2 de todas las edades (BRCA 1=1219 and BRCA 2=732), la adición de la mamografía a la RNM no incrementa de manera significativa la Sensibilidad (increased by 3. 9% in BRCA 1 and 12. 6% in BRCA 2 mutation carriers, P 40. 05). q BRCA 2+, < 40 años: un tercio de los ca fueron detectados solo por mamografía. ¿Evitar la mamografía? : BRCA 1+ < 40 años, densidad mamaria. Phi X-A. J Clin Oncol. 2015; 33: 349– 56 Phi XA. British journal of cancer. 2016: 114, 631– 637 #SEOM 2018

Screening Ca páncreas q Mayor tasa de resección 60% vs 25%, P = 0. 011 q Mejor supervivencia m. SG: 14. 5 m vs 4 m, P < 0. 001, 3 -year survival rate: 20% vs 15. 0%, P = 0. 624 The International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium: q BRCA 2+ con ≥ 1 F 1 er grado. q Edad 50 años ó 10 años antes del dco. Chao Lu. World J Gastroenterol 2015 July 28; 21(28): 8678 -8686. Canto MI. Gut 2013; 62: 339– 347. #SEOM 2018

G. Llort et al. Clin Transl Oncol (2015) 17: 956– 961 #SEOM 2018

Risk-reducing bilateral salpingooophorectomy: Overall survival Cochrane Database Syst Rev. 2018 Aug 24; 8: CD 012464 #SEOM 2018

Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy q. Occult gynecologic carcinomas were identified in 4. 5% to 9% of cases q. SEE-Fim protocol (Sectioning and Extensively Examining of the Fimbriated end) q. Residual risk for a primary peritoneal carcinoma 1% to 4. 3% q Increased risk for serous and/or serous-like endometrial cancer in women with a BRCA 1 mutation who underwent RRSO without hysterectomy. (BRCA 1: O: E ratio, 22. 2; 95% CI, 6. 1 -56. 9; P <. 001) 1, Callahan MJ. J Clin Oncol 2007; 25: 3985 -3990. 2, Finch A. 2006; 100: 58 -64. 3, Powell CB, . Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 846 -851 4, Medeiros F, Am J Surg Pathol 2006; 30: 230– 236 5, Shu. JAMA Oncol. 2016 November 01; 2(11): 1434– 1440. #SEOM 2018

Terapia Hormonal Sustitutiva q Estudios casos -control: no incremento riesgo CM 1, 2 q El uso de estrógenos + progesterona: > incidencia CM 3. Estrogen-alone HRT was 12% compared with 22% among women who used estrogen plus progesterone HRT (absolute difference, 10%; log rank P =. 04). Those who choose to retain their uterus must be treated with a combination of estrogen and progesterone HRT or can be treated with a levonorgestrel containing intrauterine. q Duración de la THS: desconocida. q La THS mejora QLQ pero no produce un alivio completo de los síntomas (Hasta un 20% de pacientes presentan síntomas relacionados con menopausia)4. 1, Eisen A. JNatl Cancer Inst 2008; 100: 1361 -1367. 2, Kotsopoulos. Breast Cancer Res Treat. 2016 Jan; 155(2): 365 -73 3, Kotsopoulos J. JAMA Oncol. 2018 Aug 1; 4(8): 1059 -1065 4, Birrer N. Am J Clin Oncol 2016. #SEOM 2018

Bilateral Risk-Reduction Mastectomy in BRCA 1 and BRCA 2 Mutation Carriers: A Meta-analysis Relative risk estimates for risk reduction of breast cancer associated with BRRM in the overall population of BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers Pacientes sin SOB (HR 0. 06; 95 % CI 0. 01– 0. 41; p = 0, 005) Pacientes con SOB (HR 0. 11; 95 % CI 0. 01– 0. 86; p = 0, 03) De Felice et al. Ann Surg Oncol (2015) 22: 2876– 2880 #SEOM 2018

Mastectomía reductora de riesgo: técnica? Nipple-sparing mastectomy in BRCA 1/2 mutation carriers There have been a total of four (2. 0 %) cancer events in the entire cohort Incidental cancers were found in four (2. 7 %) Yao. Ann Surg Oncol (2015) 22: 370– 376 #SEOM 2018

Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in brca 1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: A prospective analysis Heemskerk-Gerritsen BA. Int. J. Cancer: 136, 668– 677 (2015) #SEOM 2018

Homologous recombination (Double-strand repair mechanism) #SEOM 2018

BRCA 1/2: sensibilidad a platino Ca ovario Ca mama Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis 96 BRCA -mutated patients included in two RCTs, the addition of carboplatin was not associated with significantly increased p. CR rate (OR 1. 17, 95% CI 0. 51– 2. 67, P=0. 711). Tan Ds et al. Am Soc Clin Edu Book 2015: 114 -21 Poggio F, . Ann Oncol 2018, 29: 1497– 1508 #SEOM 2018

Current status of PARP inhibitors and future directions OLAPARIB TALAZOPARIB RUCAPARIB VELIPARIB NIRAPARIB PARP, poly(ADP-ribose) polymerase; HRR, homologous recombination repair; PFS, progression-free survival; OS, overall survival. Ohmoto. Onco. Targets and Therapy 2017: 10 5195– 5208 #SEOM 2018

OPCIONES DE REPRODUCCIÓN Pacientes con CM y portadoras de BRCA 1/2 Edad, deseo de embarazo, tratamientos recibidos, pronóstico de la enfermedad, seguridad del embarazo, transmisión a la descendencia del riesgo genético #SEOM 2018

OPCIONES DE REPRODUCCIÓN Portadoras BRCA 1/2 que no han completado sus deseos de descendencia y realizan SOB. q. Criopreservación de ovocitos/embriones. q. Criopreservación corteza ovárica. q. Salpinguectomía. (NCT 02321228, NCT 01907789) Jensen AK. J Assist Reprod Genet 2017 Greene MH. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 19 -16 #SEOM 2018

OPCIONES DE REPRODUCCIÓN Diagnóstico prenatal, diagnóstico genético preimplantacional (DGP) S. Paluch-Shimon. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v 103–v 110, 2016 #SEOM 2018

GRACIAS andresraquelc@gmail. com #SEOM 2018