Congrs International de Mdecine Pluridisciplinaire Gammarth 21 mars

Congrès International de Médecine Pluridisciplinaire Gammarth, 21 mars 2009 Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009 Hédia Slimane, Faouzi Kanoun Service d’endocrinologie- Diabétologie Hôpital La Rabta, Tunis Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do

Introduction • Progrès dans la connaissance des mécanismes de l’homéostasie glycémique • Émergence de nouvelles molécules dans le traitement du diabète de type 2 qui offrent : • Différents mécanismes d’actions complémentaires • Multitude de choix Nécessité d’une bonne connaissance des caractéristiques de ces produit pour une prescription optimalisée 2

Histoire naturelle du DT 2 EFFETS ATTENDUS DU TRAITEMENT Capacité insulinosécrétoire Insulino résistance Années Prédisposition 3 IGT Diagnostic du diabète Progression du diabète

HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Foie Muscle stockage utilisation Production Glucose sanguin Absorption stockage intestin Cerveau + SN 4 Graisse viscérale

HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE Pancréas Muscle Glucagon Foie stockage insuline Production Absorption + utilisation + Glucose sanguin + stockage intestin incrétines 5 Cerveau + SN Graisse viscérale

Médicaments hypoglycémiants Biguanides Glinides Sulfamides Pancréas Thiazolidinediones Foie Incrétines Muscle stockage insuline Production Absorption Inhibiteurs de l’α glucosidase intestin 6 Thiazolidinediones + utilisation Biguanides + Glucose sanguin + Thiazolidinediones Biguanides stockage Cerveau + SN Graisse

Historique des ADO • Anciens: sulfamides et metformine • Semi-récents: - Inhibiteurs de l’ -glucosidase intestinale ( G-) - Glinides • Récents: - Glitazones - Incrétinomimétiques ( GLP-1 et DPP-IV-) - Analogues de l’amyline (pramlintide) 7

LES THIAZOLIDINEDIONES = LES GLITAZONES INSULINO-SENSIBILISATEURS 8

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Effets thérapeutiques ↘G à j : -0, 5 à -0, 8 g/l -61% [effet dose dépendant] ↘ Hb. A 1 c : -1, 3 à -2, 6% ↗ Poids: redistribution de la graisse vers la périphérie (sous cutanée) ↘ TA: -3% Profil lipidique: » ↘ TG: -15% » ↗HDL: +16% » LDL: pas d’effet ↘ Épaisseur intima média 11

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Contre-indications et précautions d'emploi des glitazones Principale Contre-indication Insuffisance cardiaque Précautions d'emploi Surveillance du bilan hépatique, tous les 2 mois pendant la 1 re année, puis surveillance régulière. Pas d’adaptation posologique nécessaire • chez le sujet âgé • et dans l’insuffisance rénale chronique 14

Médicaments agissant sur le système incrétine Analogues du GLP-1 (Glucagon like peptide 1) Inhibiteurs de la DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) Non commercialisé en Tunisie 15

Le système incrétine GLP-1: cellule L (iléon distal et colon) GIP: cellules K duodénum et jéjunum proximal Sécrétion stimulée par l’alimentation Action médiée par un récepteur spécifique couplé à la protéine G Catabolisme: DPP-IV Système déficitaire chez les diabétiques type 2 16

Effets du GLP-i 17

Les Analogues du GLP-1 = agonistes du récepteur du GLP-1 Exénatide (2005) Liraglutide Non commercialisés en Tunisie Injectables : 1 ou 2 x / jour à doses progressives En association avec autres antidiabétiques 18

Effets thérapeutiques G à j , dose dépendante Hb. A 1 c (-1%) Poids (-2 à 3 Kg en association avec metformine) Autres effets bénéfiques : • amélioration du profil tensionnel et lipidique 19

Effets indésirables Digestifs: nausées, vomissement Hypoglycémie (en association avec sulfamide) Pancréatite aiguë ? (facteurs étiologiques associés) Contre indications: insuffisance rénale sévère 20

Inhibiteurs du DPP IV = Gliptines DPPIV = enzyme de clivage du GLP-1 et du GIP Enzyme ubiquitaire (rein xxx, foie…) Plusieurs molécules: • Sitagliptine • Vildagliptine 21

Gliptines Voie orale Pas d’effet indésirable rapporté Pas d’hypoglycémie sauf si sulfamide associé Non commercialisé en Tunisie 22

Effets thérapeutiques GPP -0, 5 g/l G à j -0, 25 g/l Hb. A 1 c -0, 6% Poids: sans effet 23

Pramlintide Non commercialisé en Tunisie Analogue de l’AMYLINE Amyline = peptide de 37 AA cosécrété avec l’insuline par la cellule Effets de l’Amyline: • ↑ Satiété • Glucagon • Vidange gastrique 24

Utilisation thérapeutique DT 1 et DT 2 Injectable séparément de l’insuline 25

Effets thérapeutiques: • GPP : -0, 6 à -0, 8 g/l • Hb. A 1 c : -0, 3 à -o, 6% • Poids : -1 à -2 Kg, maintenue Effets indésirables: • Hypoglycémie au début du traitement, surtout DT 1 • Nausée 26

Principaux mécanismes d’action des nouveaux ADO mécanismes d’action Glitazones (pioglitazone) ↘ la résistance à l’insuline (PPAR ) GLP-1 analogues • ↗ insulinosécrétion glucose-dépendante • ↘ Sécrétion de glucagon • ↗ satiété • 27 ↘ Vidange gastrique Inhibiteurs de DPP-IV • ↘ Sécrétion de glucagon • ↗ insulinosécrétion glucodépendante Pramlintides • ↘ Sécrétion de glucagon • ↗ satiété • ↘ Vidange gastrique

Objectifs glycémiques Hb glyquée < 7% [VN du Labo: 4 à 6%] Glycémie à jeun : 0, 70 à 1, 30 g/l Glycémie post prandiale < 1, 80 g/l A personnaliser en fonction des particularités du patient • Age • Comorbidité • Risque d’hypoglycémie … 28

Consensus ADA-EASD pour le traitement du DT 2 Clinical Diabetes • Volume 27, Number 1, 2009 Attitude 1: Bien validée Au diagnostic: Hygiène de vie + metformine + insulinothérapi e intensive + sulfamide Attitude 2: Moins bien validée + agoniste GLP-1 Étape 1 + + insuline basale + Pioglitazone 29 Hygiène de vie Étape 2 + sulfamide + insuline basale Étape 3

Questions ? ~ Réponses ! Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do