Congenitalis Myasthenia Syndroma magyar bolgr s nmet populciban
Congenitalis Myasthenia Syndroma magyar, bolgár és német populációban Karcagi V. 1, I. Tournev 2, C. Schmidt 3, Herczegfalvi Á. 4, A. Abicht 3, Tordai A. 5, H. Lochmüller 3 1 Országos Közegészségügyi Központ, 2 Alexandroff University Hospital Sofia, 3 LMU Genzentrum München, 4 Bethesda Gyermekkórház, 5 Országos Gyógyintézeti Központ
Congenitalis Myasthenia Syndroma Klinikai tünetek és diagnosztikai kritériumok • klinikai kritériumok fizikai terhelést követő izomgyengeség korai kezdet: újszülöttkor/csecsemőkor immunoszuppresszív kezelés hatástalan anticholinesterase gyógyszerek enyhíthetik a tüneteket elektrofiziológia: decremens válasz ismételt idegingerlés során • neonatalis gyenge sírás és szopás, félrenyelés, légzészavar, ptosis • kora gyermekkor megkésett motoros fejlődés; ptosis; ocularis bénulás; gerinc deformitások, csökkent izomtömeg
CMS: azonosított molekuláris defektusok defektus helye gén lókusz • preszinaptikus CMS epizodikus apnoeval Choline acetytransferase deficiencia CHAT 10 q 11 • szinaptikus véglemez ACh. E deficiencia COLQ 3 p 25 • posztszinaptikus ACh. R primer kinetikus eltérése, ACh. R deficienciával vagy anélkül Primer ACh. R deficiencia, kinetikus eltérés nélkül ACh. R alegységek: CHRNA CHRNB CHRND CHRNE a 2 q 24 -q 32 b 17 p 11 -p 12 d 2 q 33 -q 34 17 p 13 Rapsyn deficiencia (kóros ACh. R clustering) RAPSN 11 p 11 Na-csatorna, feszültség-függő SCN 4 A 17 q 23 -q 25
axon CMS genes presynaptic: Ch. AT synaptic: Col. Q postsynaptic: ACh. R Rapsyn voltage-gated sodium channel muscle membrane Ch. AT synaptic vesicle ACh. E ACh. R Curr. Op. Pharm. 2002 voltage-gated calcium channel voltage-gated potassium channel Col. Q Rapsyn Mu. SK voltage-gated sodium channel
Mutációk az ACh. R ε alegységben 70 ins. G IVS 7 - 16 T/A -s-s C 128 S 67 ins. G 392 del 3 R 286 M NH 2 COOH R 218 W 3 A 270 V M 1 M 2 M 3 M 4 frameshift aa csere aa deléció splice site 1369 del. G IVS 7 + 2 T/C IVS 7 - 2 A/G 911 del. T 1304 del 3 1293 ins. G C 1132 T 1197 del. G 1267 del. G H. Lochmueller et al. , LMU Muenchen, Genzentrum stop codon
ε 1267 del. G pszeudodomináns öröklődés 1 549 bp 355 bp 195 bp 2 3 4
ε 1267 del. G - fenotípus • Családelemzések 46 család roma és/vagy D-K európai eredetű 43 x roma etnikumú 3 x nem roma etnikumú • tünetek megjelenése újszülöttkorban ill. 1 éves kor alatt • anticholinesterase terápia pozitív válasz short-term és long-term kezelésre • tünetek ptosis (100%), bulbaris izmok gyengesége (93%), ophthalmoparesis (95%), általános izomgyengeség (84%), általában enyhe és nem progresszív fenotípus
ε 1267 del. G heterozigóták egészséges roma populációban É-Mo. (Kótaj, Nyíradony) (oláh és romungro? ) 283 fő Baranya (Pécs) 136 negatív 8 heterozigóta 133 negatív (beás? ) 6 heterozigóta frekvencia: 5. 6% ill. 4. 3%
Magyar CMS családok genetikai eredményei
CHRNE N-box-mutáció -154 G>A Tünetek: - első tünetek korai gyermekkorban, - jelentős bilateralis ptosis, korlátozott szemmozgás, - enyhe faciális és proximalis végtag gyengeség Laboratóriumi tesztek - nincs ACh. R-ellenanyag - repetitiv stimuláció proximalis izmokon: decremens válasz (30%) Terápia: - immunszuppresszióra nem reagál - acetylcholinesterase-gátlókra jól reagál, - pyridostigmine bromide terápia(10 mg/kg/nap)
N-Box mutáció -154 G A I/1 I/2 I II II/1 623 bp 465 bp 158 bp II/2 II/3 II/4 II/5
IVS 7 -2 A/G: Horvát, orosz és magyar családokban 1 2 3 4 • nyaki- és kéz extensor izmok gyengesége • ptosis, ophthalmoparesis → abberáns splicing
CMS RAPSN mutációkkal Klinikai tünetek • autoszómális recesszív CMS egy német családban 3 gyerekkel; 2 beteg (19 ill. 8 évesek): • Tünetek kezdete postnatalisan: postpartalis apnoe rövid ideig ventillációval, hypotonia, táplálási nehézségek, fluctuáló ptosis, contracturak, minor dysmorphias tünetek • Tünetek korai gyermekkorban: ptosis, epizodikus kettőslátás opthalmoparesis nélkül, enyhe-mérsékelt izomgyengeség (proximalis, facialis, bulbaris izmokban), epizodikus krízisek légzési apnoeval • EMG: decremens válasz • ACh. E inhibitorok javítják az izomgyengeséget
CMS beteg, leánytestvér 17 évesen fiútestvér 8 évesen . . . és 1 éves korban
RAPSN mutációk detektálása a családban I II bp N 88 K (Bse. NI cut) 118 77 41 Q 3 K (Sdu. I cut) 97 73 24 I: 1 II: 2 II: 3 I: 2
Synapticus CMS: COLQ gén mutációk Az acetylcholinesterase kollagénszerű-farka: • Gerinces NMJ-ban koncentrálódik • Az ACh hidrolízisét végzi • ACh. E oligomer formájú: 3 tetramer kovalensen kötődik a kollagénszerűfarokhoz (Col. Q) • A basalis laminához kapcsolódik az idegvéződés és az ACh. R-ban gazdag posztszinaptikus membrán között • A Col. Q mutációk ACh. E hiányhoz vezetnek a NMJ-ban T 441 A
COLQ gén mutáció T 441 A I II 2 1 bp 150 84 66 Hin 6 I restriction digest family 1 (patients 1 and 2)
CHAT I 336 T mutáció egy kurd-származású családban lánytestvér, 12 éves fiútestvér, 13 éves
CHAT I 336 T mutáció 107 bp 86 bp 21 bp
Összefoglalás: klinikai támpontok Etnikai eredet § • 1267 del. G (CHRNE) mutáció gyakori a D-K európai betegekben és/vagy Romákban N 88 K (RAPSN) mutáció gyakori a közép-európai CMS betegekben ACh. E-inhibitorok • Nincs válasz (vagy romlás!) ACh. E-deficienciában (COLQ mutációk) Repetitiv CMAP • ACh. E-deficiencia (COLQ mutatációk) and slow-channel syndromák (ACh. R alegységek) Lassú pupilla fény-reakció • ACh. E-deficiencia (COLQ mutatációk) Nyak-, kéz- és ujj extensorok szelektív részvétele • Slow-channel syndroma (subunits of ACh. R) és idősebb betegek ACh. E-deficienciával Episodicus apnoe • presynapticus CMS (CHAT mutációk) • postsynapticus CMS (RAPSN mutációk)
- Slides: 20