Confrence de LCA Thibaud CRESPY Interne en AnesthsieRanimation

Conférence de LCA Thibaud CRESPY Interne en Anesthésie-Réanimation tcrespy@chu-grenoble. fr

1 ) Savoir identifier l'objet d'un article médical scientifique • Objet = grand cadre de l’étude qui a donné lieu à la publication ( ≠ plan expérimental) • 5 = évaluation d'une procédure diagnostique, d'une action de dépistage, d'un traitement, estimation d'un pronostic, enquête épidémiologique

2 ) Savoir identifier la question étudiée La question (pierre d’angle de l’étude) doit être : • Une vraie question de recherche donnant une avancée des connaissances scientifiques avec une problématique bien argumentée 3 points pour la justification : SCL - Santé Publique - Clinique (ou physiopathologie) - Lacunes dans les connaissances actuelles • Bien énoncée, hiérarchisée Composantes de la question : PICO - Population - Intervention (facteur étudié) - Comparaison (action, programme, thérapie) - Outcome / Observé (phénomène d’intérêt) -> mesuré par un CJP selon un schéma d’étude En théorie : 1 étude = 1 question

3 ) Identifier les caractéristiques de la population étudiée (à laquelle les conclusions pourront être appliquées)
 4 ) Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d'inclusion et critères de non-inclusion (Généralisation ? ) • Mots clés : Populations cible et source, Diagramme de flux (taux d’exclusion), Echantillon représentatif • Analyse des modalités de recrutement, du lieu d’étude, des critères d’inclusion et de non inclusion (3 classes : raison de prudence, difficultés potentielles d’évaluation des critères de jugement ou de suivi)

-Criteres inclusion/exclusion -modalité recrutement -lieu Population Cible Généralisation des résultats Population source Représentativité Echantillons / groupes inclus analysés Résultats

5 ) Analyser la valeur, la technique et la cohérence de la randomisation • Randomisation : tirage au sort (TAS) au hasard, clause d’ignorance respectée • But : groupes comparables sur tout sauf l’intervention, éviter les biais de confusion et de sélection, interpréter correctement H 0, éthique • TAS : simple/stratifié (F de confusion)/ par blocs +/- permutés (supprime l’effet cohorte), équilibré/déséquilibré, en grappe (clusters) ou croisé (cross-over) toujours stratifier sur le centre si multicentrique (supprime l’effet centre) et sur les variables définissant les sous groupes. • Liste élaborée dans un centre indépendant, allocation du sujet le plus tard possible (après confirmation de l’éligibilité) NB : Dans les enquêtes épidémio, le TAS est parfois appelé randomisation et cela à mauvais escient.

6 ) Discuter la comparabilité des groupes soumis à comparaison • Suivi du nombre de sujets, diagramme de flux, tableau de comparabilité des groupes • Nombres de sujets exclus ou pdv de l’analyse et motifs d’exclusion : Si les motifs sont liés à l’étude, il y a un biais : - faible si exclus < 10% et équilibrés - élevé si > 20 % , d’autant plus s’il existe un déséquilibre entre le 2 groupes.

7 ) Vérifier si un calcul du nombre de sujets à inclure a été réalisé; s'assurer que ces effectifs sont identifiables dans la totalité de l'article • NSN : calcul correct avec : - la différence intéressante Δ de valeur du CJP et en fonction du CJP - le risque de 1 ere espèce α - la puissance 1 -β (>80%) - en tenant compte du % de pdv

8 ) S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail, que la méthodologie est effectivement susceptible d'apporter une réponse à la question posée dans l'introduction; pour une étude thérapeutique, vérifier que l'analyse a été réalisée "en intention de traiter" • Méthode adaptée à l’objet et à la question étudiée • Pour une étude d’évaluation d’un traitement : ECHRAMS -Essai clinique thérapeutique, de prévention -Contrôlé contre X (citer traitement du groupe contrôle), -Hypothèse testée : efficacité/supériorité, non infériorité, équivalence -Randomisé, -Aveugle ? double aveugle, simple aveugle, en ouvert -Multicentrique, monocentrique. 
 -Schéma : à X (2, 3. . ) bras parallèles, croisé = en cross-over

Question Type d’enquête / étude le plus adapté Epidémiologie descriptive - Incidence Cohorte - Prévalence Transversale Epidémiologie analytique - Phénomène fréquent non contrôlable - Phénomène rare Cohorte Exposés-Non Exposés Traitement - Efficacité Essai contrôlé randomisé - Sécurité Essai contrôlé randomisé ou cohorte E-NE Efficacité Essai contrôlé randomisé ou cohorte E-NE - Fiabilité (variabilité) Transversale comparative avec répétition des mesures - Validité (Se/Sp) - Maladie fréquente Cohorte Exposés-Non Exposés - Maladie rare Cas-Témoins Action de dépistage Procédure diagnostique Pronostic Cas-Témoins Transversale comparative avec gold standard

9 ) Vérifier qu'une analyse statistique a été utilisée et que le résultat (valeur et interprétation de p) est énoncé clairement • ITT (intention de traiter) = analyse de tout patient inclus dans le bras où il a été randomisé au début de l’étude Þ Préserve la randomisation, analyse de façon pragmatique (réalité clinique) ≠ Analyse Per Protocole (différence estimée plus grande, puissance moins élevée, biais de sélection potentiel) ≠ Analyse en traitement réellement reçu • IC 95%

Analyses en sous groupes • Planifiées à visée de confirmation ou exploratrice • Post-hoc (non prévue) => exploratoire, aucune conclusion clinique ! • Condition pour une conclusion clinique : Analyses en sous-groupes planifiées, justifiées et limitées en nombre, randomisation stratifiée, puissance suffisante, l’interaction (qualitative ou quantitative) doit avoir été testée, l’essai doit être concluant et le risque α doit être corrigé (confirmation dans une autre étude) • 3 risques : manque de puissance, résultat significatif par hasard, destruction de la comparabilité initiale

Analyses intermédiaires • Analyses prévues (NSN adapté) effectuées avant l’inclusion de tous les sujets prévus (étude longue). • Seuil de signification déterminé et corrigé a priori pour garantir un risque α global • Justification : Arrêt de l’essai pour efficacité, futilité ou pour sécurité (éthique)

10 ) Vérifier le respect des règles d'éthique - Respect de la personne humaine (Consentement libre, éclairé et écrit, après information et délai de réflexion) - Principe d’utilité (balance bénéfice-risque favorable) - Principe de justice - Comité d’éthique indépendant - Placebo (déclaration d’Helsinki) : il n’existe aucune intervention reconnue et les patients ne sont pas exposés à un risque grave ou irréversible - Autorisation de l’AFSSAPS, de la CNIL et du CCTIRS

11°) Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux et des figures, leur cohérence avec le texte et leur utilité • • Taille Titre informatif Variables identifiées clairement avec les effectifs Indices de dispersion Valeurs statistiquement significatives clairement identifiables Auto-suffisant Référencé dans le texte Pas d’informations redondantes

12°) Vérifier la présence des indices de dispersion permettant d’évaluer la variabilité des mesures et de leurs estimateurs • IC 95% : variable qualitative (%), prévalence/incidence, Se Sp VPP VPN, OR RR HR • Interquartile (Q 1 -Q 3 ou P 25 -P 75) : Médiane • Ecart type (SD) : Moyenne

13°) Discuter la nature et la précision des critères de jugement des résultats Unique simple ou composite / multiple Si multiple : Hiérarchisé (CJP -> NSN) et risque α corrigé Objectif (fiable et reproductible) / subjectif (biais de classement) Clinique / intermédiaire / de substitution Pertinent ++ Validé (par une étude) Précis : méthode et moment d’évaluation Biais de classement différentiel si l’évaluation du CJ n’est pas faite en insu du groupe étudié • • La conclusion ne porte que sur le CJP (critère de jugement principal); les analyses des CJS (secondaires) sont exploratoires

14°) Relever les biais qui ont été discutés. Recher d’autres biais d’information et de sélection éventuels non pris en compte dans la discussion et relever leurs conséquences dans l’analyse des résultats • Biais = erreur systématique qui fausse les résultats dans un sens donné • Nature, sens et quantification du biais • Différentiel (sens du biais imprévisible a priori : sous ou surestimation de l’association) / non différentiel ( sens prévisible : diminution de l’association = RR tend vers 1)

Biais de Sélection : Au niveau - De la Constitution de l’échantillon (non représentatif) - Des Groupes analysés (pdv = perdus de vue) => Planification : TAS/recrutement exhaustif, randomisation, suivi complet + relances Þ Analyse : Comparaison initiale des groupes, ITT, ajustement sur ≠ facteurs, analyse de sensibilité/robustesse (quantifier biais) Biais de Classement : - Subjectivité de l’enquêteur ou de l’enquêté, méthode de mesure Þ Planification : validité et fiabilité des mesures, standardisation des procédures, évaluation en aveugle, formation des enquêteurs Biais de Confusion : cf. def. Facteur de confusion Þ Planification : TAS/randomisation, exclusion de patients (restriction), appariements sur les facteurs de confusion (âge, sexe) Þ Analyse : Ajustement sur les facteurs de confusion (modèles multivariés) ≠ facteur intermédiaire (processus explicatif de la maladie)

15°) Vérifier la logique de la discussion et sa structure. Reconnaître ce qui relève des données de la littérature et ce qui est opinion personnelle de l’auteur 6 points de la discussion : - Résumé des principaux résultats Discussion de leur validité (points + et -) Discussion de leur caractère généralisable Mise en perspective (confrontation à la littérature) Conclusion clinique sur la réponse à la question posée Implications et ouverture

16°) Discuter la signification statistique des résultats • Risque α de 1ère espèce (<5%) p<5% = significatif p>5% = non significatif p entre 5 et 10% = tendance statistique • Risque β de 2ème espèce (<20%) = manque de puissance • Attention : degré de signification statistique (p) ≠ quantité d’effet plus on multiplie les tests plus on a de chance d’avoir un test significatif par hasard • Résultat non significatif = manque de puissance ou biais ou différence plus petite que celle qu’on a voulu détecter ou absence réelle de différence. • Un résultat statistiquement significatif peut ne pas être cliniquement significatif

17°) Discuter la pertinence clinique des résultats • Privilégier le point de vue clinique : taille de l’effet (avec IC 95%), bénéfice relatif (RR, OR, HR) ou absolu (RAR, NNT, différence des moyennes) ; dépend de la gravité et de la fréquence de la pathologie • Critères permettant de conclure à la causalité : - essai randomisé : randomisation non détruite, en ITT - enquête observationnelle : Critères de Hill - Internes à l’étude : Force de l’association statistique et minimum de biais, cohérence chronologique, relation dose-effet, spécificité de l’association - Externes à l’étude : plausibilité (cohérence avec les connaissances actuelles), reproductibilité, analogie avec autres FDR démontrée, effet de l’intervention NB : Une seule étude épidémio. ne permet pas d’affirmer un lien de cause à effet.

18°) Vérifier que les résultats offrent une réponse à la question annoncée 19°) Vérifier que les conclusions sont justifiées par les résultats • - Validité interne : (fiabilité des résultats) Absence de biais Réalité statistique du résultat Calcul du NSN pour garantir une puissance suffisante • Validité externe : (généralisable) - Cohérence externe (autres études, connaissances expérimentales) critères de Hill - Représentativité (généralisation, résultats extrapolables à la pratique médicale courante)

20°) Indiquer le niveau de preuve de l’étude (grille HAS/ANAES) • Niveau 1 : Essais comparatifs randomisés de forte puissance, méta-analyses, analyse de décision basée sur des études bien menées • Niveau 2 : Essais comparatifs randomisés de faible puissance, études comparatives non randomisées bien menées, études de cohorte • Niveau 3 : Etudes cas-témoins • Niveau 4 : Etudes comparatives avec biais importants, études rétrospectives, séries de cas, études épidémio descriptives. A (preuve scientifique établie) B (présomption scientifique) C (faible niveau de preuve)

21°) Discuter la ou les applications potentielles proposées par l’étude (niveau individuel et de la population) • • • Niveau de preuve ? A quels patients les résultats sont-ils applicables ? Tous les critères cliniquement importants ont-ils été pris en compte ? Balance bénéfice/risque+cout favorable (efficacité + tolérance) ? L’étude permet-elle de faire cette recommandation ? Implication sur ma pratique ?

22°) Identifier la structure IMRAD (résumé) • Introduction : - Justification de l’étude : SCL - Question étudiée : PICO • Méthodes : SPLICA - Schéma d’étude - Population - Lieu(x) - Intervention/facteur étudié -Critère(s) de jugement - Analyse • Résultats : description échantillon, date, résultats CJP et CJS • Discussion

Conseils pour le résumé • Faire le résumé après avoir lu l’article plusieurs fois, répondre aux questions avant, faire un brouillon • Utiliser la structure vue précédemment • Respecter le point de vue des auteurs tout en insistant bien sur le critère de jugement principal • Dans partie résultat : - Date et description population étudiée - Toujours résultat ajusté (sauf essai contrôlé randomisé) et multi varié avec son IC à 95 % et p - ++ ITT (sauf non infériorité) • Ne pas bâcler la Conclusion.

23°) Faire une analyse critique de la présentation des références • Auteurs, titre, support (revue, livre), année de publication, volume et numéro de publication, 1ère et dernière page • Classement : Auteur-année, Alphabétique-numérique, Numérique-séquentiel (Vancouver)

24°) Faire une analyse critique du titre • Contenu = PICOS : Population, Intervention, Comparaison, Outcome (ce qui est observé), Schéma d’étude • Type : Indicatif (orientation générale) ou informatif (précis PICOS) • Forme : Concis, syntaxe souple, attractif

Types d’étude L’intervention est-elle contrôlée par l’investigateur ? OUI : étude expérimentale Randomisation ? OUI : étude analytique direction ? NON : étude d’observation groupe de comparaison ? NON : étude descriptive Cohorte Intervention -> Exposé Intervention <- Exposé I et E Cohorte Etude cas-témoin en même temps exposé non-exposé Etude transversale (prévalence) (incidence)

Essai contrôlé randomisé de non infériorité • On concède a priori une perte d’efficacité au vu des avantages du nouveau traitement (tolérance, facilité d’utilisation, cout) • Seuil de non infériorité (à comparer aux avantages du traitement) • CJP clinique, objectif et pas de traitement concomitant • Validité : interne avec 3ème bras placebo ou externe (essais antérieurs) • Minimiser les pdv, écarts au protocole, arrêts prématurés du traitement (diminue la différence) • Analyses PER PROTOCOLE + ITT (concordent ? ) • On compare la borne ad hoc de l’IC 95% au seuil de non infériorité (et non p).

8 points clefs de l’Evaluation d’une procédure diagnostique: - Prospective (voire transversale) Patients représentatifs de la population cible Définition parfaite de la maladie Tous les sujets subissent les 2 tests (appariés) Test de référence (gold standard) valide et reconnu Test de référence déterminé a priori Test étudié fiable et conditions d’utilisation décrites Insu des 2 tests sinon biais de sélection sinon biais de classement Points clefs de l’Evaluation d’une procédure de dépistage : - biais spécifiques : d’avance au diagnostic (lead time), lié à la vitesse d’évolutivité (lengh time) et de sur diagnostic - objectif : -efficacité (CJP = mortalité spécifique ou incidence cancer) -évaluation de la qualité (CJP = Se Sp VPP VPN) - Analyse en intention de dépister

Glossaire (CNCI) à connaitre http: //www. lca-ecn. info/ Pratique clinique = Efficacité + Tolérance (rapport bénéfice/risque) Formules : - Se = p(+/M) - Sp = p(-/NM) -> dépend de la gravité de M => si population à bas risque, la sensibilité diminue (pas d’extrapolation) - VPP = p(M/+) - VPN = p(NM/-) -> dépend de la prévalence de M - Rapports de vraisemblance : LR+ = p(+/M) / p(+/NM) si > 5 à 10 : très informatif LR- = p(-/M) / p(-/NM) si < 0, 2 à 0, 1 : très informatif

Notion de survie : (probabilité de survivre jusqu’à un instant t) • Censure à droite : pas d’évènement survenu (décès) au dernier contrôle = perdus de vue et exclus vivants • Censure à gauche : évènement survenu avant la date du dernier contrôle mais impossible de le dater précisément. • Statistiques pour des données censurées : RRI (ou Hazar Ratio), d de cohen ou g de hodge (correspond au NNT) • Courbes de survie : Kaplan Meier (en marche d’escalier) ou survie actuarielle (courbe formée de segments de droite à intervalles réguliers) Etude ancillaire = étude nichée dans une autre étude (Pb : Tous les éléments de la ère étude (étude princeps) ne sont pas présentés