Conflito de Interesses Tenho potencial conflito de interesses

Conflito de Interesses Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica. Indústrias com as quais mantenho potencial conflito de interesses Daiichi Sankyo Aché Novartis Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação.

Por que o alisquireno é diferente de IECA e BRA?

DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO Mecanismo DEPENDENTE de AII Mecanismo INDEPENDENTE de AII Ligação da pro renina / renina ao receptor de (pro)renina Ativação enzimática da pro renina Ativação do sinal intracelular Aumento da atividade catalítica da renina Produção de TGF-b 1 PAI-1 e colágeno Aumento da geração de angiotensina na superfície da célula Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos LESÃO DE ÓRGÃO Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007: 16: 129 -133.

Rasilez®: Mecanismo de Ação Único TERMINOLOGIA Renina – enzima proteolítica (protease) Prórenina – precursora da renina com um propeptídeo de 43 aminoácidos Angiotensinogênio – substrato que é clivado pela renina formando angiotensina I Concentração Plasmática de Renina – concentração de Renina no plasma independente de sua atividade Atividade Plasmática de Renina – capacidade de formação de angiotensina I a partir do angiotensinogênio

Atividade Plasmática da Renina (APR) A APR é taxa de geração da Ang I (em unidades de ng/m. L/h) APR atividade do SRA

O SRA em indivíduos normais é Cíclico: Tem uma alça de Feedback negativo Com o aumento da formação da angiotensina II e estimulo do receptor AT 1, o mecanismo de feedback negativo interrompe a produção de renina. Renina Angiotensinogênio Ang I Liberação de Renina APR Feedback negativo ECA Ang II Receptor AT 1 APR = Atividade Plasmática de Renina Azizi M et al. , Journal of Hypertension 2006, 24: 243 -256

Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA Renina IECAs impedem que a angiotensina II seja produzida e assim estimule o receptor AT 1. Angiotensinogênio APR Liberação de Renina Feedback negativo O mecanismo de feedback Ang I negativo é interrompido e a renina continua sendo IECAs liberada, resultando no ECA aumento da APR Ang II Receptor AT 1 Ang I IECAs ↑ Concentração Ang II ↓ de Renina ↑ APR ↑ Azizi M et al. , Journal of Hypertension 2006, 24: 243 -256

Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA BRAs bloqueiam o receptor AT 1, o mecanismo de Renina feedback negativo é interrompido e a renina continua sendo liberada, resultando no aumento da APR Angiotensinogênio Liberação de renina APR Feedback negativo Ang II BRAs Receptor AT 1 BRA Ang II ↑ ↑ Concentração de Renina ↑ APR ↑ Azizi M et al. , Journal of Hypertension 2006, 24: 243 -256.

Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA Inibidor Direto de Renina Angiotensinogênio Liberação Renina de renina Ang I Vias Não ECA APR ECA IECAs Feed. Back Negativo Ang II BRAs Receptor AT 1 Ang I IECA BRA IDR - Alisquireno ↑ ↑ ↓ Ang II ↓ ↑ ↓ Renina ↑ ↑ ↑ APR ↑ ↑ ↓ Azizi M et al. , Journal of Hypertension 2006, 24: 243 -256.

Aliskiren binds to the active site of renin Renin Aliskiren Angiotensinogen Aliskiren binds to a pocket in the renin molecule, blocking cleavage of angiotensinogen to angiotensin I Adapted from Wood JM, et al. 2003.

SRA Circulante Angiotensinogênio Renina Pro. Renina Angiotensina I ECA Angiotensina II Receptor AT 1 Efeitos do SRA Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25: 1323– 1326.

Sistema Local Angiotensinogênio Angiotensina I Pro. Renina Angiotensina II Ligação da renina e prorenina ao receptor potencializa a atividade em 4 a 5 x Angiotensinogênio Angiotensina II Efeitos do SRA Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25: 1323– 1326.

ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Aumento da hospitalização e morte de pacientes (n= 1165) com diagnóstico de DAC com função ventricular normal Tami L, et al. Association Between Baseline Levels of Plasma Renin Activity and Risk of Cardiovascular Events. (Poster) ACC, 2009. Orlando, Florida.

Efeito Direto da Renina/Pro. Renina Receptor AT 1 Efeitos sobre Quinases MAP, ERK 1, ERK 2 - Profibróticas Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25: 1323– 1326.

O RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA A atividade de conversão de angiotensinogênio em angiotensina I não ligada ao receptor é menor do que quando ligada Angiotensinogênio Atividade de conversão de angiotensinogênio em angiotensina I ligada ao receptor: aumento de até 5 vezes Angiotensina I Carey RM. Hypertension 2008, 52: 63 -64.

“DOWNREGULATION” DOS RECEPTORES DE (PRÓ)RENINA DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE FIBROSE E HIPERTROFIA PELOS RECEPTORES EXTRACELULAR INTRACELULAR RECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃO SINALIZAÇÃO INTRACELULAR “DOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORES RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA PRÓ-SEGMENTO PRÓ-RENINA ALISQUIRENO Carey RM. Hypertension 2008, 52: 63 -64.

DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO Mecanismo DEPENDENTE de AII Mecanismo INDEPENDENTE de AII Ligação da pro renina / renina ao receptor de (pro)renina Ativação enzimática da pro renina Ativação do sinal intracelular Aumento da atividade catalítica da renina Produção de TGF-b 1 PAI-1 e colágeno Aumento da geração de angiotensina na superfície da célula Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos LESÃO DE ÓRGÃO Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007: 16: 129 -133.

Resumo O QUE JÁ SABEMOS: Alisquireno é o único tratamento anti-hipertensivo que reduz eficazmente tanto a APR como a Ang II Quando administrado com IECAs ou BRAs, alisquireno neutraliza o aumento da APR, APR normalmente observado com o uso desses agentes Inibiçao Direta de Renina promove um bloqueio mais completo do SRA, pois atua na dupla via de lesão de órgao-alvo MELHOR CONHECIMENTO DO SRA: A pró-renina ligada ao receptor de (pró)renina aumenta sua atividade enzimática em até 5 vezes A pró-renina inibida pelo alisquireno pode promover a diminuição de receptores de (pró)renina nos órgãos-alvo

Controle da PA com o alisquireno: monoterapia e associações

Rasilez® : Eficácia na Redução da PA Alisquireno 1 x/dia proporciona redução da PA eficaz e sustentada Alisquireno reduz a PA, independente da idade, sexo e raça Alisquireno apresenta eficácia anti-hipertensiva que se mantém além das 24 horas Meia-vida prolongada (40 hs) Excelente relação vale-pico (98%) Alisquireno proporciona redução adicional da PA quando combinado a outros anti-hipertensivos como IECAs, BRAs, e diuréticos: IECAs 40 % BRAs 35% Diuréticos 50%

Segurança, proteção e tolerabilidade

Rasilez®: Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo Placebo 150 mg de Alisquireno 300 mg de Alisquireno n=781 n=774 n=768 40, 2 37, 5 40, 2 Cefaléia 8, 7 5, 4 5, 7 Nasofaringite 5, 8 4, 3 3, 8 Diarréia 1, 2 2, 3 Tontura 2, 2 1, 2 2, 5 Fadiga 1, 5 0, 6 1, 7 Infecção do trato respiratório superior 1, 5 0, 9 1, 7 Dor nas costas 1, 4 1, 6 0, 9 Edema periférico 0, 6 0, 8 0, 9 Tosse 0, 6 1, 4 0, 9 Pacientes com eventos adversos (%) Qualquer EA EAs mais freqüentes Weir MR, et al. J Am Soc Hypertens 2007; 1: 264 -277.

RENAAL: RENAAL Risco de Desfecho Composto Primário Aumenta Conforme o Nível Crescente da Proteinúria Basal Risco Relativo 15 10 5 1 0 300 2000 4000 6000 Proteinúria Basal (AU/Cr mg/g) Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004. Jun; 65(6): 2309 -20.

Prognóstico e Significado da Proteinúria Incidência anual / 1000 ajustado para a idade The Framingham Study - 16 anos de seguimento (idade 35 -74 anos) Mortalidade geral Mortalidade cardiovascular Kannel WB, et al. Am Heart J 1984, 108: 1347.

Proteinúria e Progressão para IRC Lesão Glomerular Proteína e fragmentos Transporte Ativação de citocinas Indução de Inflamação e Fibrose Intersticial Proteinúria Mayer G, et al, Kidney Int, 1993.

Alisquireno na Avaliação de Proteinúria no Diabetes

Desenho do estudo: Duplo-cego, randomizado, placebocontrolado População do estudo : 599 pacientes Critérios de inclusão: Hipertensão leve a moderada Diabetes do tipo 2 Proteinúria Período de tratamento: 24 semanas Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

n=496 pacientes com HA, DM, e Proteinúria (300– 3500 mg/gr) Aberto Duplo-cego Losartana 100 mg/dia + Terapia anti-hipertensiva otimizada + Alisquireno 150 mg Alisquireno 300 mg ou Placebo 3 a 4 meses 3 meses Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

Objetivo primário: Alteração na relação de albumina/creatinina urinária – amostra isolada (RAC) do basal ao final do estudo Os objetivos secundários incluíram: Proporção de pacientes com redução ≥ 50% na RAC no final do estudo Efeito do tratamento sobre a PA Segurança e tolerabilidade Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

ALTERAÇÃO MÉDIA EM RELAÇÃO AO BASAL NA RUAC NA SEMANA 24 (%) 5 2 0 n=289 n=287 − 5 − 10 − 15 − 20 − 18 * Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg Tratamento otimizado + placebo ( Losartana 100 mg) Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

Mais pacientes alcançaram redução ≥ 50% na RUAC Pacientes com redução ≥ 50% na RUAC em relação ao basal na Semana 24 (%) 30 * 24, 7 25 n=287 20 15 12, 5 10 5 n=289 0 Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg Tratamento otimizado + placebo ( Losartana 100 mg) *p<0, 0002 vs placebo Basal foi o valor na Semana -2 Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

A PA PERMANECEU SIMILAR NOS GRUPOS ALISQUIRENO E PLACEBO 140 Sistólica 130 120 110 100 90 80 Diastólica 70 60 – 2 0 2 4 6 8 10 12 Semana 14 16 18 20 22 24 Terapia anti-hipertensiva otimizada + Alisquireno Placebo Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

RESUMO Em pacientes hipertensos, DM 2 e com proteinúria recebendo losartana e terapia anti-hipertensiva otimizada: Alisquireno 300 mg proporcionou redução adicional na RUAC a partir do basal de até 20% em comparação com o placebo Uma proporção significativamente maior de pacientes experimentou uma redução ≥ 50% na RUAC a partir do basal com alisquireno O efeito do alisquireno sobre a RUAC parece ser independente do nível de controle da PA Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433 -46

DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO Mecanismo DEPENDENTE de AII Mecanismo INDEPENDENTE de AII Ligação da pro renina / renina ao receptor de (pro)renina Ativação enzimática da pro renina Ativação do sinal intracelular Aumento da atividade catalítica da renina Produção de TGF-b 1 PAI-1 e colágeno Aumento da geração de angiotensina na superfície da célula Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos LESÃO DE ÓRGÃO Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007: 16: 129 -133.

Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM 1 250 Sem complicações Complicações Renina inativa 200 150 100 50 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Idade (anos) Luetscher JA et al. , N Eng J Med 1985, 312: 1412 -7.

Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM 2 250 Sem complicações Complicações Renina inativa 200 150 100 50 0 30 40 50 60 70 Idade (anos) Luetscher JA et al. , N Eng J Med 1985, 312: 1412 -7.

Inatividade plasmática de renina em relação ao tempo de duração do DM 1 250 Sem complicações Complicações Renina inativa 200 150 100 50 0 0 40 50 60 70 Anos de diabetes Luetscher JA et al. , N Eng J Med 1985, 312: 1412 -7.

Crianças com DM 1 100 Pro-renina normal % complicações 80 60 40 Pro-renina acima limite superior 20 0 0 12 24 36 48 Segmento (meses) Wilson DM & Luetscher JA. N Eng J Med 1990, 323: 1101 -6.

Pro-renina plasmática em adolescentes 450 Pro-renina plasmática (pg/ml) 400 350 300 250 200 150 100 50 0 IDDM sem microalb. IDDM com microalb. Daneman D et al. , Kidney International 1994; 46: 1154 -9.