Conflit dintrt Bertrand Hirschi Pfizer MSD i Qone
Conflit d’intérêt Bertrand Hirschi Pfizer MSD i. Qone
Du Générique au Biosimilaire • De plou en plou difficile…… José Garcimore 1940 -2000
VRAI / FAUX ? ! Les médicaments génériques sont identiques à l’original Les médicaments génériques ont exactement le même mode d’action de les originaux Les biosimilaires ont au plan clinique, un mode d’action similaire à l’original L’inflixibab doit être filtré sur un filtre à 0. 22 microns L’avantage des biosimilaires est qu’ils n’ont pas besoin contrairement à l’original, d’être stockés au frigo. L’avantage des biosimilaires est qu’ils sont moins chers que les génériques Les biosimilaires sont identiques à l’original 3
Génériques / Biosimilaires Recherche sur Google • Générique médicaments • Médicaments génériques 484’ 000 403’ 000 • Biosimilaires Médicaments 107’ 000 • Médicaments Biosimilaires 114’ 000
Plan • • Quelques définitions Marché des médicaments / biomédicaments Fabrication / Biosimilarité / Contrôle Les Anti TNF alpha Ø Infliximab (Original Vs Biosimilaires) Ø Indications Ø Stratégie thérapeutique Ø Interchangeabilité Ø Comparaisons (composition / au plan pratique) • Traçabilité / Contrefaçon • Conclusions
Générique définition • Un médicament générique est un médicament essentiellement identique au médicament original. • Le générique et l'original sont identiques en termes de principe actif, de voie d'administration et de posologie, si bien qu'ils sont interchangeables. Swiss médic
Génériques définition 2 • Seules la méthode de préparation et la composition en ingrédients inactifs sans effet thérapeutique (colorants, liants, arômes etc …) peuvent plus ou moins varier. • Parmi ces excipients, il en existe certains dont la présence peut nécessiter des précautions d'emploi pour certaines catégories de patients (en cas d'allergie par exemple). • On parle alors d'excipient à effet notoire (E. E. N. ). Ces E. E. N. sont mentionnés dans le répertoire des groupes génériques de l'ANSM. Il est utile de les prendre en compte lors de la substitution, afin de garantir le meilleur niveau de sécurité. ANSM
Liste des E. E. N • • • • • • • EXCIPIENT 1 : APROTININE EXCIPIENT 2 : HUILE D'ARACHIDE EXCIPIENT 3 : ASPARTAM (E 951) EXCIPIENT 4 : COLORANTS AZOÏQUES EXCIPIENT 5 : BAUME DU PEROU EXCIPIENT 6 : CHLORURE DE BENZALKONIUM EXCIPIENT 7 : ACIDE BENZOÏQUE ET BENZOATES EXCIPIENT 8 : ALCOOL BENZYLIQUE EXCIPIENT 9 : HUILE DE BERGAMOTE BERGAPTENE EXCIPIENT 10 : BRONOPOL EXCIPIENT 11 : HYDROXYANISOLE BUTYLE (E 320) EXCIPIENT 12 : HYDROXYTOLUENE BUTYLE (E 321) EXCIPIENT 13 : HUILE DE RICIN POLYOXYL ET HUILE DE RICIN POLYOXYL HYDROGENEE EXCIPIENT 14 : ALCOOL CETOSTEARYLIQUE Y COMPRIS ALCOOL CETYLIQUE EXCIPIENT 15 : CHLOROCRESOL EXCIPIENT 16 : DIMETHYL SULFOXYDE. EXCIPIENT 17 : ETHANOL EXCIPIENT 18 : FORMALDEHYDE EXCIPIENT 19 : FRUCTOSE EXCIPIENT 20 : GALACTOSE EXCIPIENT 21 : GLUCOSE EXCIPIENT 22 : GLYCEROL EXCIPIENT 23 : HEPARINE (EN TANT QU'EXCIPIENT) EXCIPIENT 24 : SIROP DE GLUCOSE HYDROGENE (OU MALTITOL LIQUIDE) EXCIPIENT 25 : SUCRE INVERTI EXCIPIENT 26 : LACTITOL, E 966 EXCIPIENT 27 : LACTOSE
Liste des E. E. N • • • • • • EXCIPIENT 28 : LANOLINE (GRAISSE DE LAINE) EXCIPIENT 29 : LATEX CAOUTCHOUC NATUREL (LATEX) EXCIPIENT 30 : MALTITOL E 965 ET ISOMALTITOL E 953, MALTITOL LIQUIDE (VOIR SIROP DE GLUCOSE HYDROGENE) EXCIPIENT 31 : MANNITOL, E 421 EXCIPIENT 32 : COMPOSES ORGANOMERCURIELS EXCIPIENT 33 : PARAHYDROXYBENZOATES ET LEURS ESTERS EXCIPIENT 34 : PHENYLALANINE EXCIPIENT 35 : POTASSIUM EXCIPIENT 36 : PROPYLENE GLYCOL ET ESTERS EXCIPIENT 37 : HUILE DE SESAME EXCIPIENT 38 : SODIUM EXCIPIENT 39 : ACIDE SORBIQUE ET SELS EXCIPIENT 40 : SORBITOL E 420 EXCIPIENT 41 : HUILE DE SOJA (ET HUILE DE SOJA HYDROGENEE) EXCIPIENT 42 : ALCOOL STEARYLIQUE EXCIPIENT 43 : SACCHAROSE EXCIPIENT 44 : SULFITES, Y COMPRIS METABISULFITES EXCIPIENT 45 : AMIDON DE BLE EXCIPIENT 46 : GRAISSE DE LAINE : VOIR LANOLINE EXCIPIENT 47 : XYLITOL
Biomédicaments Dans les années 1980 sont apparus les médicaments issus des biotechnologies (ou biomédicaments) ; ce sont des protéines recombinantes, c'est-à-dire des molécules complexes en termes de taille et de structure, et qui ne peuvent pas être produites par synthèse chimique.
Marché Mondial des médicaments 2016 • Marché mondial du médicament $ 1000 milliards. • Médicaments biologiques $ 210 milliards IMS, 2012 Haustein R, Generics Biosimilars Initiative J 2012; 1: 120
Focus sur le top 10
« Marché » des médicaments au CHUV • Dépenses 2016 70 Millions • Dépenses pour les 10 premiers 20 Millions • Soit environ le 30 %
Marché des médicaments au CHUV 1. Remicade fio sec 100 mg 1 fio sec 100 mg 2. Soliris sol inj 10 mg/m. L 1 fio 30 m. L 3. Mab. Thera sol inj 10 mg/m. L 1 fio 50 m. L 4. Avastin sol perf 25 mg/m. L 1 fio 16 m. L 5. Herceptin fio sec 440 mg 1 fio sec 440 mg 6. Privigen sol perf 100 mg/m. L 1 flac 200 m. L 7. Tysabri sol inj 20 mg/m. L 1 fio 15 m. L 8. Opdivo sol inj 10 mg/m. L 1 fio 10 m. L 9. Alimta fio sec 500 mg 1 fio 500 mg 10. Cancidas fio sec 50 mg 1 flac perf 50 mg
Marché des médicaments au CHUV 1. Remicade Biomédicament 2. Soliris Biomédicament 3. Mab. Thera Biomédicament 4. Avastin Biomédicament 5. Herceptin Biomédicament 6. Privigen Immunoglobuline 7. Tysabri Biomédicament 8. Opdivo Biomédicament 9. Alimta Anticancéreux 10. Cancidas Antibiotique
Qu'est-ce qu'un médicament biosimilaire ? Dans les années 2000, les brevets qui protégeaient certaines de ces molécules, de ces biomédicaments, sont arrivés à expiration. Une nouvelle génération de protéines recombinantes est alors apparue sur le marché : ce sont les biosimilaires.
Législation Spécifique / Molécule complexe • 2005 Union Européenne • 2008 Suisse calquée sur celle en vigueur dans l’Union Européenne • 2015 USA
Qu'est-ce qu'un médicament biosimilaire ? • Les biosimilaires sont des médicaments issus des biotechnologies, dont les principes actifs sont des protéines recombinantes et qui présentent un degré suffisant de similarité avec une préparation de référence déjà autorisée. • Ils se réfèrent dans leur documentation aux préparations de référence et peuvent, dès que la protection du premier requérant (protection documentaire) arrive à échéance, faire l’objet d’un dépôt de demande d’autorisation auprès de Swissmedic
Biosimilaire si : • Les preuves scientifiques de la similarité suffisante incluent la totalité des caractéristiques biologiques et physico-chimiques du candidat biosimilaire et de la préparation de référence, des données précliniques et cliniques comparatives ciblées ainsi qu’une évaluation critique des résultats. • Pour les biosimilaires, les exigences relatives aux documents se rapportant aux essais pharmacologiques et toxicologiques et aux essais cliniques peuvent être réduites, à condition que la documentation des essais analytiques, chimiques et pharmaceutiques apporte la preuve d’une similarité suffisante. Swissmedic
Biosimilaire si : • Possède les mêmes caractéristiques qu’un médicament biologique de référence en termes de : • • Principe actif Forme pharmaceutique Propriétés physicochimiques Propriétés biologiques • En outre, des essais cliniques doivent avoir prouvé son équivalence au médicament biologique de référence en termes d’efficacité thérapeutique et d’innocuité.
Quelle dénomination • Si les génériques sont désignés par la DCI suivi du nom du laboratoire: Paracétamol MALOCRANE Il n’y a peu de confusion possible et si oui la substiution est admise Paracétamol MALALATETE • Pour le biosimilaire qui n’est pas la copie exacte de l’original, donner des noms différents permet de limiter un risque de substitution automatique: qui est interdite ( Suisse) s’il s’agit d’un anticorps monoclonal antibody mab cas de l’Infliximab Original Remicade Biosimilaires Inflectra, Remsima
Prix des Biosimilaires Le prix des biosimilaires doit être inférieur de 25 % au minimum pour pouvoir être enregistré sur le marché Suisse Modalidés analogues dans la plupart des pays
Expiration des brevets
Marché & échéance des brevets www. smart-pharma. com, février 2015
Les pharmas se déchirent autour des médicaments biosimilaires Les partisans des biosimilaires, copies bon marché de médicaments biologiques, s’attirent les foudres détenteurs de brevets. Les Etats-Unis viennent d’approuver leur premier produit du genre, fabriqué par le bâlois Sandoz Le Temps le 8 mai 2015
Impact en Europe (état mai 2016) ANSM, mai 2016
Economies potentielles • Les biosimilaires pourraient permettre de grandes économies : – 10 -30 milliards d’euros entre 2007 et 2020 (Europe) – Plus 40 milliards de dollars entre 2014 et 2024 (USA). – dans nos institutions (CAIB) plusieurs millions
Economies potentielles • Générique : médicament identique à l’original • A l’hôpital • > Appel d’offre (critères standardisés) • > Mise en concurrence • Choix des commissions • Pharmacie publique • >Droit de substitution • Choix du pharmacien
Critères standardisés
Economies potentielles • Biosimilaire : médicament Similaire à l’original • A l’hôpital • > Appel d’offre (critères standardisés) • > Mise en concurrence • Choix des commissions (coordination des prescripteurs) • Pharmacie publique • >Droit de substitution • Choix du pharmacien (NON)
Pourquoi similaires & Pas identiques ?
Lié au mode de fabrication : Biotechnologie Cellule hôte: bactérie, levure ou cellule de mammifère Source: EFPIA
Fabrication : Similaire pas exactement identique • Le biosimilaire est un variant du produit original, qui contient la même séquence peptidique (proteine), mais qui peut comporter de légères variations. • Ces caractéristiques post-traductionnelles sont dépendantes de la cellule hôte utilisée, de son environnement de croissance et du processus de fabrication • Les petites différences ne doivent pas induire de différences d’efficacité et de sécurité cliniquement significatives
Contrôle : « step by step » pour valider la similarité • Caractérisation physico-chimique et biologique • Etudes non cliniques – Fonctionnalité in vitro et, si nécessaire, in vivo • Etudes PK/PD – Etude de bioéquivalence • Etudes d’efficacité et de sécurité (phase III) – Puissance suffisante, randomisée, type démonstration d’équivalence – Dans une indication approuvée, sensible à la détection de différences – Données de sécurité doivent aussi être collectées avant l’enregistrement
Développement des biosimilaires Traditionnel Biosimilaire Mc. Camish M, Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 405
Un investissement largement supérieur aux génériques www. smart-pharma. com, février 2015 c
Cas des Anticorps monoclonaux / Exemples
Les anti TNF alpha / Spécificités • Ces anticorps se lient de façon spécifique. Cette liaison est bivalente, chaque anti-TNF peut se lier à deux molécules de TNFα. • Cette fixation diminue le phénomène inflammatoire. • Ces anticorps exercent également une action cytolytique des cellules productrices de TNFα médiée par la portion Fc (Cytolyse cellulaire médié par le système du complément et par les anticorps).
Intérêt du médicament • Le service médical rendu* par ces biosimilaires (INFLECTRA, REMSIMA) est important dans les indications suivantes : ü polyarthrite rhumatoïde ü rhumatisme psoriasique ü spondylarthrite ankylosante ü maladie de Crohn de l’adulte et de l’enfant; ü rectocolite hémorragique de l’adulte et de l’enfant HAS/ synthèse de la commission de transparence juillet 2016
Intérêt du médicament • Dans l’indication Psoriasis Les médicaments biosimilaires, INFLECTRA, REMSIMA n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu par rapport à la biothérapie de référence, REMICADE HAS/ synthèse de la commission de transparence juillet 2016
Indications compendium suisse des médicaments indication Remicade Inflectra Remsima polyarthrite rhumatoïde + + + rhumatisme psoriasique + + + spondylarthrite ankylosante + + + maladie de Crohn + de l’adulte et de l’enfant + + rectocolite hémorragique de l’adulte et de l’enfant + + + psoriasis + + +
Stratégie thérapeutique : En bref Inflectra et Remsima comme biosimilaires ont la même place que le Remicade dans une stratégie thérapeutique pour toutes ses indications selon les indications reconnues par Swissmédic
Interchangeabilité ? • Il peut être délicat de décider d’un switch d’un traitement établi, lorsque celui-ci est efficace et bien toléré • En revanche, l’initiation des nouveaux traitements par des biosimilaires est plus facile et permet de réduire significativement les coûts de la prise en charge • Au vu de l’accumulation des données d’efficacité et de sécurité, qui sont rassurantes, une interchangeabilité peut être envisagée en respectant les conditions suivantes : – Le patient doit être informé et doit donner son accord – Il doit recevoir une surveillance clinique appropriée – Une traçabilité des produits administrés doit être assurée
Efficacy and safety of CT-P 13 (biosimilar infliximab) in patients with rheumatoid arthritis: comparison between switching from reference infliximab to CT-P 13 and continuing CT-P 13 in the PLANETRA extension study • CONCLUSIONS • • • This multinational, open-label extension study demonstrated that in patients with RA receiving MTX, switching from RP to CT-P 13 was not associated with any detrimental effects on efficacy, immunogenicity or safety. Additionally, this study demonstrated that CT-P 13 remained efficacious and well tolerated over a 2 -year treatment period. Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis 2017; 76: 355– 363. doi: 10. 1136/annrheumdis-2015 -208786
Interchangeabilité • Que dit l’EU • Biosimilars are copy versions of an already existing biological medicinal product. They are high-quality products and as efficacious and safe as the original biological medicines. • Because of the high similarity, there is no reason to believe that the body’s immune system would react differently to the biosimilar compared with the original biological upon a switch. This view is supported by the current experience with biosimilars on the market and by literature data. • In our opinion, switching patients from the original to a biosimilar medicine or vice versa can be considered safe. EU – Consortium of individual Regulators (2017) Kurki et al. – Interchangeability of biosimilars: A European perspective
Interchangeabilité • En Belgique • If the prescriber decides to move from one to the other (original/original; original/biosimilar; biosimilar/original or biosimilar/biosimilar, often also called "switch" in this context), then this must be done with the necessary follow-up and the modification must be recorded accurately. The exclusion of INN prescription avoids switching without follow-up by the prescriber. However, since the biosimilar medicinal product can only be authorised if it has the same safety and efficacy profile as the reference medicinal product, relevant changes in treatment are not expected upon switching from the reference product to a biosimilar medicinal product (or vice versa). Substitution (the passage of a specialty subject to a prescription to another specialty by the pharmacist, without consulting the doctor) is not allowed in Belgium for biologicals (including biosimilars). • Belgium – Federal Agency for Medicines and Health Products (2016) Federal Agency for Medicines and Health Products (FAMHP) – Biosimilars
Interchangeabilité • Danemark • Is there a greater risk that patients create antibodies against biosimilar medicinal products compared with the reference medicinal product? • “No. The production of antibodies can occur when taking biological medicinal products as well as biological medicinal products. Biosimilar medicinal products are not associated with an increased risk of antibody production. ” • Would it be problematic to switch to a biosimilar medicinal product? • “No. The biosimilar medicinal product can only be authorised if it has the same efficacy profile as the reference medicinal product, and consequently you will not experience any changes in your treatment if you switch to a biosimilar medicinal product. ” Denmark – Danish Medicines Agency (2016)
Interchangeabilité • • • France In view of the evolution of knowledge and continuous data analysis on the efficacy and safety of biosimilar drugs within the European Union, it is clear that a position formally excluding any interchangeability during treatment no longer appears justified. However, to avoid uncontrolled exchange between biological medicines (biosimilar medicines or reference medicines), interchangeability may be considered provided the following conditions are respected: 1. A patient being treated with a biological medicine must be informed of, and agree to, the possible interchangeability between two biological medicines (reference medicine and/or biosimilar medicine). 2. The patient must receive appropriate clinical monitoring during treatment 3. Traceability of the products concerned must be ensured. France – ANSM (2016)
Interchangeabilité • Suisse • For reasons of patient safety and possible immunogenicity, biosimilars are neither interchangeable with one another nor with the reference product. • By authorising a biosimilar medicine, Swissmedic confirms that the differences between the biosimilar and its reference product do not affect its safety and efficacy. Swissmedic’s authorisation nevertheless contains no recommendation regarding whether a biosimilar can be substituted for the reference product. Such a decision must only be taken by the doctor in charge of the case. Switzerland – BAG (2013)
Traçabilité • Pour contrôler la gestion du stock et faciliter le suivi de pharmacovigilance, il est important de disposer d’une traçabilité précise des produits administrés aux patients. S’assurer de la source aussi dans les unités, quid des échantillons ou autres….
Contrefaçon L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a constaté que plus de 50% des médicaments achetés sur des sites internet qui dissimulent leur véritable adresse sont contrefaits. Les tribunaux nationaux des États Parties à la Convention peuvent considérer l’usage d’internet comme une circonstance aggravante et augmenter le niveau des peines en conséquence, le cas échéant.
Faux Avastin… • “C’est un médicament perfusé essentiellement à l’hôpital, donc c’est vraiment les prestataires de soins de santé qui devraient être à l’affût» , a déclaré Arnold. • Les produits contrefaits n’ont pas “Genentech” sur leur emballage, qui apparaît sur tous les cartons approuvés par la FDA et les flacons de la drogue. En outre, l’original Avastin contient un numéro de lot à six chiffres sans lettre. Tout le texte de l’emballage devrait être en anglais. • La société estime que les médicaments étiquetés avec des numéros des lots suivants peuvent être faux: B 86017, B 6011 et B 6010.
Vrai ou faux
Vrai ou faux Comme discuté, je vous prie de recevoir, ci-dessous, la réponse à la question "Est-ce que l'emballage Priligy affiché sur site est un vrai ou un faux? ". Une photo n'est pas suffisante pour distinguer si c'est un original ou pas. Pour être sûr de la véracité du produit, nous avons besoin de deux choses: • Un numéro spécial que le patient pourra intégrer dans le site ci-dessous (il n'est pas encore actif pour la Suisse mais d'ici quelques semaines, cela fonctionnera). www. genuinepriligy. com • Un "Silbernes Siegel" devrait laisser des carrés argentés une fois que la boîte sera ouverte.
Comparaison / Composition Spécialité Principe actif origine dosage présen excipients tation Inflectra® infliximab Hybridomes murines génétiquement modifiées Sp 2/0 100 mg Flacon poudre Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dihydricus Remicade infliximab Anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type Ig. G 1 produit dans des cellules hybridomes murines par la technique de l'ADN recombinant. 100 mg Flacon poudre Saccharose, polysorbate 80, hydrogénophosphate disodique, dihydrogénophosphat e de sodium Remsima infliximab Hybridomes murines génétiquement modifiées Sp 2/0 100 mg Flacon poudre Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dihydricus
Comparaison / Présentation Spécialité Présentation administrati / on Préparation Stocka ge Codification article Remicade reconstitution avec eau pour inj. (10 ml/flacon) Perf. i. v. frigo (avec filtre de =1, 2 µm à faible fixation protéinique) 2 h (adultes) doses de 3 à 6 mg/kg Linéaire Data matrix Sur Emballage & fiole Inflectra idem frigo Linéaire (Data matrix) Remsima idem frigo Linéaire Data matrix Sur Emballage & fiole
Comparaison / Prix / Conditionnement Spécialité Prix Public Prix Ex fact. Conditionne ment Kit/ Etiquette détachable Remicade 830. 90 709. 48 1 fiole dans emballage carton Non / Oui Inflectra 627. 25 532. 11 1 fiole dans emballage carton KIT en projet En projet / étiquette en projet Remsima 627. 25 532. 11 1 fiole dans emballage carton sécurisé Oui /Oui
Comparaison / Emballage
Conclusions • Apportent une alternative thérapeutique pour le patient • Apportent sur un marché de produits chers l’opportunité d’introduire une concurrence • Apportent une accessibilité à des populations pauvres ( ou pas de prise en charge par les caisses)
Conclusions • Patients naïfs devraient en bénéficier au plus vite si tarifs concurrentiels • Interchangeabilité évaluée au cas par cas • Nécessité parfois de plus de recul, Inflixibab un des mieux documenté pour un switch • A la merci ou aux bons soins de décisions politiques…
Position CPM / COCOMED • Génériques: si répondent au cahier des charges >>>>> SWITCH • Décision CPM / COCOMED • Biosimilaires: si répondent au cahier des charges >>>>> SWITCH au cas par cas • Accord des prescripteurs • Actuellement: – EPO – Filgrastim (avec des limitations) – Prochaine discussion: infliximab……
VRAI / FAUX ? ! Les médicaments génériques sont identiques à l’original Les médicaments génériques ont exactement le même mode d’action de les originaux Les biosimilaires ont au plan clinique, un mode d’action similaire à l’original L’inflixibab doit être filtré sur un filtre à 0. 22 microns L’avantage des biosimilaires est qu’ils n’ont pas besoin contrairement à l’original, d’être stockés au frigo. L’avantage des biosimilaires est qu’ils sont moins chers que les génériques Les biosimilaires sont identiques à l’original 66
Merci…
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