Con qu iniciar GUIAS 2013 Dr Alejandro Afani

¿ Con qué iniciar ? GUIAS 2013 Dr. Alejandro Afani S. Profesor Titular Facultad de Medicina Universidad de Chile

Terapia Antiretroviral • Objetivos 1) 2) 3) 4) 5) Reducción de la viremia Reconstitución del sistema inmune Reducción morbimortalidad Mejor calidad de vida Prevenir la transmisión del VIH

Introducción • En Chile al año 2013 hay más de 20 ARV para tratar la infección por VIH, de las cuales Estavudina (d 4 T), Indinavir (IDV) y Nelfinavir (NFV) ya no están recomendadas en esta guía. • Los ARV se clasifican de acuerdo al mecanismo de acción, mediante el cual suprimen la replicación viral.

Introducción • Entre los recomendados por esta guía: 6 INTR, 4 INNTR, 5 IP, 2 IE: MVC inhibidor de CCR 5 y Enfuvirtide (ENF) inhibidor de fusión, y 1 INI: RAL. 2 nuevos INI: EVG coformulado con TDF/FTC/Co, y DTG. • Las combinaciones de ARV con mayor eficacia son las que combinan 2 INTR + 1 INNTR, ó 1 IP ó 1 INI.

Evolución de la TARV en más de 25 años 1 st PI approved 1 st NRTI approved 1 st fusion inhibitor approved 1 st NNRTI approved Mono/dual therapy era 1987 ZDV HAART era 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 dd. I dd. C 1 st CCR 5 inhibitor and 1 st integrase inhibitor approved d 4 T 3 TC, SQV RTV, IDV, NVP NFV, DLV EFV, ABC 1999 2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007– 13 APV LPV TDF EFV-600, 3 TC-300, d 4 T-XR ATV, FTC, f. APV, ENF TPV DRV MVC, RAL, ETV, RPV

¿Con qué iniciar?

INTR • Dentro de los INTR, las drogas más utilizadas de terapia inicial son ZDV, ABC, TDF, FTC y 3 TC. • Además hay asociaciones de INTR coformulados como ZDV/3 TC, ABC/3 TC y TDF/FTC. • 3 TC y FTC, además de TDF, tienen actividad antiviral sobre VIH y VHB.

INTR • La combinación ZDV/3 TC es eficaz y segura, sin embargo los análogos de timidina pueden producir toxic. mitocondrial en especial lipoatrofia. • ZDV también puede producir dislipidemia, resistencia a la insulina, intolerancia GI, anemia y neutropenia.

INTR • Con neutropenia basal no debe utilizarse ZDV, pero la existencia de anemia basal no contraindica necesariamente su uso, aunque obliga a una monitorización estrecha de los niveles de Hb/ Hto luego del inicio de la TAR. • ABC/3 TC ha demostrado igual eficacia que ZDV/3 TC, y un mayor aumento de linfocitos CD 4 en el grupo ABC/3 TC.

Backbone • El estudio Gilead 934 demostró > EV con TDF/FTC que ZDV/3 TC. La rama ZDV/3 TC con mayor lipoatrofia de extremidades y anemia a las 144 semanas de seguimiento • El estudio PEARLS confirmó que la > EV de TDF/FTC sobre ZDV/3 TC en el análisis por IT es por > descontinuación de ZDV por toxic. hematológica, sin diferencias en la EV por análisis de pacientes tratados

TDF vs AZT: PEARLS ACTG 5175 Fracaso > 1. 000 W 48: 15, 0% Campbell T, et al. 18 th CROI; Boston, USA; February 27 -March 2, 2011. Abst. 149 LB

Backbone • La combinación ABC/3 TC mostró igual eficacia que TDF/FTC en el estudio HEAT, tanto con CV basales > ó < de 100. 000 copias/ml, sin embargo el estudio ACTG 5202 mostró menor eficacia de la combinación ABC/3 TC en pacientes con CV basales mayores de 100. 000 copias/ ml

Backbone • Diferentes estudios de cohorte y la revisión de estudios randomizados de ABC/3 TC no han demostrado que esta combinación tenga tasas mayores de FV en pacientes con CV basal mayor a 100. 000 copias/ml. • El panel considera que no hay evidencia definitiva para considerar que ABC tiene una potencia inferior a la de TDF en pacientes con CV basal > 100. 000 copias/ml.

Tercera Droga • La tercera droga del esquema de TAR puede ser un INNTR, un IP y, en ciertos pacientes, un INI o un antagonista R 5. • Los INNTR disponibles en Chile son: NVP, EFV, ETR y RPV.

Tercera Droga: INNTR • En la Cohorte Chilena de SIDA la eficacia de NVP fue < a la de EFV con CVb > 100. 000 copias/ml, al igual que en otros estudios. • RPV mostró < EV que EFV con CVb elevada, especialmente con recuentos de linfocitos CD 4 menores a 50 céls/ml, pero un mejor perfil de seguridad en efectos adversos del SNC.

Tercera Droga: INNTR • En el estudio ACTG 5142, en asociación con INTR, los pacientes tratados con EFV presentaron > lipoatrofia que con LPV/r y ambos tuvieron impacto negativo en el perfil lipídico. • Los INNTR de 1ª gen con resistencia cruzada y una baja BG, no ETR ni RPV.

Tercera Droga: INNTR • EFV se ha asociado con malformaciones del tubo neural en primates, por lo que no se recomienda su uso en el primer trimestre de gestación y debe utilizarse con precaución en mujeres en edad fértil. • NVP puede ser una alternativa de inicio en mujeres en edad fértil o embarazadas con CD 4 < 250 células/ ml si la CV es < a 100. 000 copias/ml.

Tercera Droga: INNTR • En caso de iniciar TAR con un INNTR se recomienda utilizar EFV. • En casos de toxicidad de SNC o contraind. de EFV, se pueden utilizar otras familias o, de preferir un INNTR, NVP o RPV, con CV <100. 000 copias/ml.

Tercera Droga: IP • Los inhibidores de proteasa disponibles en Chile son ATV, DRV, FPV, LPV/r, y SQV. • En gral. los IP puede producir dif. grados de dislipidemia, lipoacumulación, e IG. • El impacto metabólico y el > riesgo CVC limitan su elección en 1 a línea. La intolerancia GI y las interacc. medicamentos tb pueden dificultar su uso. Además ATV puede producir hiperbilirrubinemia indirecta, colelitiasis y nefrolitiasis.

Tercera Droga: IP • Varios estudios randomizados comparativos entre IP reforzados en pacientes vírgenes a tratamiento. • CASTLE incluyó a 883 pac. randomizados con ATV/r o LPV/r, ambos en combinación con TDF/ FTC. A las 48 sem. no hubo diferencias significativas en EV o EI, pero los pacientes del grupo ATV/r con > hiperbilirrub. indirecta y los del grupo LPV/r con > dislipidemia.

Tercera Droga: IP • KLEAN, 878 pac. randomizados a recibir FPV/r (700/ 100 mg 2 veces al día) o LPV/r, ambos en combinación con ABC/ 3 TC. A las 48 sem. sin diferencias en EV o EI ni en la frecuencia de eventos adversos. • ALERT, 106 pac. randomizados a recibir ATV/r o FPV/r (1400/ 100 mg al día). A las 24 sem. no hubo diferencias en EV o EI. FPV presenta > grado de resistencia cruzada con DRV.

Tercera Droga: IP • GEMINI, 337 pac. randomizados a con SQV/r (1000/ 100 mgs dos veces al día) o LPV/r. A las 48 sem. sin diferencias en EV o EI. • ARTEMIS, 689 pac. vírgenes a tratamiento, DRV demostró no inferioridad y superioridad estadística respecto de LPV/r, comparando pacientes con CV basal > 100. 000 copias/ ml y frente a baja adherencia, con un mejor perfil de seguridad.

Tercera Droga: IP • En esquemas de inicio la dosis recomendada de DRV/r es de 800/ 100 en una toma diaria, disponible en Chile presentación de 400 mg. • En caso de inicio de TAR con IP, los esquemas recomendados son ATV/r o LPV/r que han sido los más usados en Chile con eficacia durable en el tiempo. • DRV/r en dosis diaria de 800/100 mg es una opción de inicio, de alta potencia y adecuado perfil de seguridad.

Tercera Droga: INI • En estudio prospectivo de 196 pac. naive, RAL demostró no inferioridad respecto de EFV. • STARTMARK, 563 pac. ratificó la no inferioridad a 96 sem. , con superioridad respecto de EFV a la sem. 192 con 76% versus 67% de EV. • Tb mostró disminución más rápida de la CV, > recuperación de CD 4 y < EA.

Tercera Droga: INI • EVG, nuevo INI en cuádruple coformulación con TDF/FTC y Cobicistat, demostró no inferioridad con EFV. • DTG, INI más reciente con > BG a RAL y EVG, tb demostró EV en pacientes naive. • Por la > EV y perfil de seguridad de los INI se usan en terapias dobles con IP de resultados similares a los de la TAR convencional, en especial en asociación con LPV/r o DRV/r.

Tercera Droga: IE • MVC utilizado como droga de inicio en el estudio MERIT sin demostrar no inferioridad respecto de EFV, pero con un muy buen perfil de seguridad. Sin embargo, en el análisis post hoc con medición de tropismo basal con método de sensibilidad expandida, demostró no inferioridad en pacientes con virus R 5. • En pacientes con virus R 5 y comorbilidades, factores de riesgo CVC o toxicidad previa, MVC es una alternativa.

Eficacia de primera TAR a W 96 *P<0. 05 *P<0. 01 81% 79%* 74%* Ral (n=281) EFV (n=282) 68% Patients (%) 71% DRV/r (n=343) CV <50 copias/ml a W 96 LPV/r (n=346) ATV/r (n=440) LPV/r (n=443) Percent without Virologic Failure CASTLE ARTEMIS STARTMRK ABC/3 TC TDF/FTC ACTG 5202 Lennox J, et al. Lancet 2009; 374: 796 - 806 Mills A, et al. AIDS 2009; 23: 1679 - 1688 Molina J, et al. JAIDS 2010; 53: 323 - 331 Sax P, et al. N Engl J Med 2009; 361; 2230 - 2240

Otros estudios en 1ª línea W 48 80 MERIT 69. 3 65. 3 MERIT-ES 68. 3 68. 5 60 40 20 0 Respuesta virológicos (%, 95% CI) HIV-1 RNA < 50 copies/m. L (%) 100 W 48 % <50 copies/m. L 100 84. 3% 80 85. 8% 81. 6% 82. 3% 60 40 20 RPV 25 mg QD (N=686) EFV 600 mg QD (N=682) 0 2 4 MERIT W 48 8 16 24 32 ECHO/THRIVE 40 48 STAR Cooper DA, et al. J Infect Dis. 2010; 201: 803 -813. Cohen C, et al. 19 th CROI; Seattle, WA; March 5 -8, 2012. Abst. 626. Cohen C. 7 th IAS Conference. Kuala Lumpur, 2013. Abstract Tu. PE 284.

Opciones futuras: Elvitegravir/Cobi l In pts with confirmed VF or rebound: l l l Resistance in 8/14 pts and 5/12 in Quad arm Resistance in 8/17 patients in EFV arm Resistance in 0/8 pts in ATV/r arm Sax P, et al. 19 th CROI; 2012. Abst. 101. De. Jesus E, et al. 19 th CROI; 2012. Abst. 627. Ward D, et al. ICAAC 2012; Abst. H 555

Opciones futuras: Dolutegravir n = 833 DTG regimen superior to EFV regimen; p = 0. 003 Failure 4% each arm Resistance: 0 in DTG vs 5 in EFV arm Walmsley S, et al. ICAAC 2012; Abst. H 556 LB

Recomendaciones • Se recomienda como esquema de inicio de TAR en pacientes vírgenes a ARV el uso de 2 INTR y una tercera droga: 2 INTR: • ZDV y 3 TC (A-1) • ABC y 3 TC, previo HLA-B*5701 (A-1) • TDF y FTC (A-1)

Recomendaciones Una tercera droga elegida en forma individualizada, pudiendo ser: • EFV (A-1) • ATV/r (A-1) • LPV/r (A-1) • DRV/r (A-1) • RAL (A-1)

Recomendaciones Drogas alternativas por contraindicación o toxicidad de ARV de 1ª línea: • ATV no reforzado con RTV con combin. de INTR que no contengan TDF. (A-1) • RPV (sólo con CD 4 > 100 céls/ml y CV < 100. 000 copias/ml) (B-1) • NVP (si CD 4 < a 250 céls/ml en mujeres y 400 céls/ml en hombres) (A-2)

Recomendaciones • • FPV/r (A-1) SQV/r (B-1) MVC (con previo tropismo viral R 5) (A-1) Esquemas sin INTR, tales como RAL–LPV/r o RAL–DRV/r, pueden ser utilizados en situaciones especiales con toxicidades o contraindicación de INTR (B-1)

Recomendaciones • Pacientes que inicien TAR con TDF/FTC/EFV se debe preferir la triple coformulación por simplicidad y adherencia (A-1) • Pac. con patología psiquiátrica grave se debe evitar el uso de EFV (A-1). • Es contraindicación relativa de uso de EFV, el tipo de trabajo del pac. y las mujeres en edad fértil, sexualmente activas, que no utilicen un método AC confiable (B-2)

NO se Recomienda • Uso de mono o biterapias con INTR en la terapia de la infección crónica por VIH (A-2) • Inicio de TAR con esquemas de 3 INTR (A-1) • Uso de IP sin RTV en dosis bajas, salvo ATV en situaciones especiales (A-1) • RTV como ARV en dosis completa (A-3) • 2 IP o 2 INNTR en TAR de primera línea (A-2) • d 4 T o IDV en los esquemas de TAR (A-2)

NO se Recomienda • Las sgtes. combinaciones de INTR por toxicidad o menor eficacia (A-2): • 3 TC–FTC • TDF–dd. I • d 4 T–dd. I • Uso de las sgtes asociaciones de ARV por interacciones significativas (A-3): • ETR – ATV TDF – ATV no ref • ETR – FPV EFV – ATV no ref

Recomendaciones • TDF/FTC o • ABC/3 TC o • AZT/3 TC • • • EFV ATV/r LPV/r DRV/r Ral A-1 Alternativas: A-1 o B-1 • ATV • RPV • NVP • FPV/r • SQV/r • MVC • o esquemas sin NRTI

FRACASO VIROLOGICO GUIAS 2013 Dr. Alejandro Afani S. Profesor Titular Facultad de Medicina Universidad de Chile

Introducción • En general la TAR logra eficacia virológica con CV indetectable en forma sostenida. • En la Cohorte Chilena de SIDA más del 75% de los pacientes tiene CV < 400 copias/ml a 3 años. • La tasa de FV a 1 a TAR en estudios clínicos y de cohorte es variable (5% a > 30%) dependiendo del los ARV utilizados, tiempo de seguimiento y criterio de FV.

Introducción • En Chile la tasa de FV a una mediana de seguimiento de 3, 6 años es de un 17, 4%. • La probabilidad de FV es > en las terapias posteriores. • El desarrollo de nuevos ARV y nuevas familias, aumenta las posibilidades de construir esquemas de tratamiento que logren supresión viral completa en estos pacientes.

Viremia de bajo nivel vs falla virológica • Blips: Episodios intermitentes de viremia detectable • Viremia de bajo nivel : episodios consecutivos de viremia detectable (<1000 copias/ml) generalmente entre 50 y 400 copias/ml • Fracaso virológico: incapacidad inmunológica y terapéutica de evitar la replicación activa y mantenida del virus, detectada a través de técnicas cuantitativas de laboratorio.

Fracaso Virológico • Al definir FV, considerar que en pacientes en TAR exitosa se ha demostrado que aprox. el 30% presenta episodios de viremia detectable, de bajo nivel y transitoria, que no se asocia a resistencia a ARV y que no constituye fracaso de la TAR. • No existe consenso en el nivel de CV detectable en TAR que defina fracaso virológico.

Criterios y tasa de fracaso Año n Criterio F. up Tasa Eurosida 2000 1. 469 > 1. 000 6 meses 24% Parienti 2004 71 > 400 29 meses 28% Oette 2006 210 > 50 24 semanas 49, 2% Tuboi 2005 454 > 400 9 meses 28% Paredes R, Euro. Sida. Arch Intern Med 2000; 160: 1123 - 1132 Parienti J, et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 1311 - 1316 Oette M, et al. J Antimicrobial Chemother 2006; 58: 147 - 153 Tuboi S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 324 - 328

Comparación entre estudios • Método: – Diferentes criterios de fracaso – Diferentes tiempos de seguimiento – Año del estudio – Potencia del ARV usado y número de tabletas – Uso de genotipo basal • Poblaciones: – Raza – % mujeres – % naive – enfermedad avanzada (CV y CD 4) – Prevalencia de TDR – Variantes minoritarias – ARV: toxicidad

Definición Fracaso Virológico • Los criterios más frecuentemente usados consideran 2 CV > 50 copias/ml (estudios clínicos, IAS, EACS), otros establecen el límite en 200 copias/ml en 2 CV consecutivas (DHHS y objetivo secundario en algunos estudios clínicos), y otros en 400, 1. 000 copias/ml o más (distintos estudios de cohorte).

Definición Fracaso Virológico • El FV puede ocurrir en forma primaria cuando no se logra la supresión de la replicación y hay CV repetidas mayores de 1. 000 copias/ml a los 6 meses de TAR o a los 9 a 12 meses cuando la CV basal es mayor de 100. 000 copias/ml, o bien en forma secundaria, cuando reaparece CV > 1. 000 copias/ml después de haber logrado la indetectabilidad.

Definición Fracaso Virológico • La mantención de una terapia en FV se asocia a la acumulación de mutaciones de resistencia a los distintos ARV, con lo que se reducen las opciones terapéuticas futuras y a mayor mortalidad. • La adición de una sola droga activa, o cambio de un ARV por toxicidad en un esquema en FV, constituye monoterapia secuencial, y facilita aparición de resistencia.

Definición Fracaso Virológico • En casos de CV entre 50 y 1. 000 copias/ml deben repetir una CV en 30 a 60 días. Más del 70% logra CV < 50 copias/ml y un 10% progresa a FV, pero aprox. un 20% mantiene viremias entre 50 y 1. 000 copias/ml. • Se ha demostrado que en estos pacientes con VBN se acumulan mutac. de resistencia, especialmente con INNTR, y hay una mayor probabilidad de FV propiamente tal.

Viremia de bajo nivel • La VBN es más frecuente en pacientes que reciben IP, pero la mayor probabilidad de acumular mutaciones de resistencia y FV está en los que reciben INNTR. • En estos pacientes se deben extremar las intervenciones de refuerzo de la adherencia, y evaluación de efectos adversos de la TAR, y monitorizar cada 30 a 60 días la CV.

Recomendaciones • Se recomienda considerar FV, en caso de 2 CV consecutivas > 1. 000 copias/ml. • En pacientes con CV detectable menor a 1. 000 copias, se debe controlar la CV en 30 a 60 días. • Si persiste VBN se sugiere un monitoreo frecuente de la CV, reforzar adherencia, evaluar toxicidad o interacciones medicamentosas en cada visita.

Recomendaciones • Se debe intentar la realización de estudio de resistencia viral en caso de VBN persistente, especialmente si el paciente recibe INNTR. • En pacientes con CV entre 20 y 49 copias/ml, no existe evidencia para hacer recomendaciones, excepto en lo referente al monitoreo frecuente y refuerzo de adherencia.

Uso de test de resistencia • La resistencia a ARV es una de las principales causas de FV en pacientes en TAR, definida por la aparición de mutaciones a nivel del gen pol, a nivel de la TR, de la proteasa, y de la integrasa viral. Estas mutaciones, determinan una reducción en la susceptibilidad de la cepa viral del paciente a las drogas ARV, comparado con la cepa salvaje sin mutaciones

Uso del test de resistencia • La emergencia de resistencia es irreversible y aditiva, por lo que es fundamental considerar el historial de ARV del paciente antes de decidir un cambio terapéutico. • Las mutaciones de resistencia aparecen frente a la presión selectiva de drogas, y permanecen en la población viral.

Uso del test de resistencia • Los estudios genotípicos de resistencia habituales detectan mutaciones si están presentes en más del 20% de la población viral. • Cuando la presión de los ARV se discontinúa, predomina la cepa salvaje con mayor capacidad replicativa, por lo que las mutaciones representan menos del 20%, y no se detectan por los test habituales.

Uso de test de resistencia • La utilización de los estudios de resistencia viral frente al FV ha demostrado una mayor probabilidad de éxito de la segunda TAR. • En Chile su utilización en FV está muy recomendada, se ha demostrado que el 91, 2% de los pacientes que fracasan tienen algún grado de resistencia, y en el 70, 1% es a 2 ó más familias de ARV.

Resistencia al fracaso de 1ª TAR Boosted PI > 50% NNRTI > 90% Beltrán C, et al. IAS 2009. Abstract WEPEB 205

Resistance at genotyped failures 224 pts with resistance testing at 1 st failure Beltrán C, et al. IAS 2009. Abstract WEPEB 205

CV (log 10) CV y % <50 según Geno pre cambio 100 80 % p=0, 031 60 40 p=0, 036 p=0, 006 36 48 NS 20 0 12 5, 0 No Geno 4, 0 3, 0 2, 0 1, 0 24 Geno No Geno 0 12 24 36 48 Geno

Genotipo y opinión de expertos 100 % of Patients with HIV-1 RNA <400 copies/m. L (ITT) No G No Expert Op. 80 60 40 No G Expert Op. P =. 0206 P =. 00132 G No Expert Op. G Expert Op. 20 0 BL NO G, NO Expert (N = 77) NO G, Expert (N = 67) G, NO Expert (N = 69) G, Expert (N = 65) wk 12 wk 24 36. 4% 49. 3% 46. 4% 69. 2% Tural, et al. 40 th IACAC; 2000; Toronto. Presentation LB-10.

Test de tropismo viral • En la familia de los IE, MVC es el 1 er ARV de los antagonistas de CCR 5 en uso clínico actualmente. • Se requiere realizar el test de tropismo previo a su uso. Esto debido a que MVC es útil principalmente en pacientes con cepas del VIH con tropismo R 5, y no en casos de tropismo X 4 o tropismo dual/mixto.

Recomendaciones Se recomienda la realización de estudio de genotipificación en: • Falla virológica primaria o secundaria, o respuesta subóptima en TAR, en que la determinación de las mutaciones de resistencia asociadas al FV, permite maximizar el número de drogas sensibles en el nuevo esquema.

Recomendaciones • El examen debe realizarse sin suspender la terapia, y CV > a 1. 000 copias/ml. • En pacientes con FV en TAR con inhibidores de integrasa, se debe incluir estudio de genotipificación de integrasa. • En pacientes a usar antagonistas de CCR 5, realizar test de tropismo viral, y también en casos de FV con drogas de esta familia.

Recomendaciones No se recomienda la realización del estudio de genotipificación: • Después de 4 semanas de suspendida la TAR: cuasiespecies minoritarias • En pacientes con CV < a 1. 000 copias/ml, el bajo nivel de HIV-RNA no permite el análisis genético. Es relevante por tanto disponer de una CV reciente (no más de 3 meses) al solicitar la genotipificación.

Resistencia a ARV Multirresistencia de alto nivel a NRTI: por 3 vías • Acumulación de mutaciones: 5 ó más TAMs, excepto 3 TC/FTC (resistencia parcial): – TAM 1: M 41 L, L 210 W, T 215 F/Y – TAM 2: D 67 N, K 70 R, K 219 Q/E • Complejo Q 151 M, excepto para TDF • Inserción Codón 69 (ins 69)

Resistencia a ARV • Resistencia de alto nivel a NRTI específicos: • AZT: T 215 F/Y (por sí sola); M 41 L + L 210 W; M 41 L ó L 210 W + 2 TAM 2 • TDF: K 65 R (por sí sola); 3 TAMs c M 41 L ó L 210 W • 3 TC/FTC: M 184 I/V (por sí sola); K 65 R con TAMs • ABC: K 65 R; L 74 V; Y 115 F; M 184 V. Resistencia completa con más de una de ellas o con TAMs • dd. I: L 74 V (por sí sola); K 65 R, especialmente con TAMs

Patrones de Resistencia Mutaciones que aparecen luego del fallo inicial a las combinaciones más comunes de NRTI AZT/3 TC d 4 T/3 TC AZT/3 TC/ABC M 184 V ABC/3 TC M 184 V L 74 V o K 65 R TDF/3 TC TDF/FTC M 184 V K 65 R TAMs Tiempo de aparición Gallant, Top HIV Med 2006; 13: 138 -42

Resistencia a ARV Multirresistencia de alto nivel a NNRTI (excepto Etravirina): • Cualquiera de L 100 I, K 101 P, K 103 N/S, V 106 M, V 108 I, Y 181 C/I, Y 188 L, G 190 S/A

Score ETR RAMs Weight for each mutation added together = total weighted score No single mutation confers a reduced response (≥ 4) 17 mutations Score for individual mutations Y 181 I Y 181 V K 101 P L 100 I Y 181 C M 230 L E 138 A V 106 I G 190 S V 179 F § V 90 I V 179 D K 101 E K 101 H A 98 G V 179 T G 190 A 3 3 2. 5 1 1 1 1 Total weighted score 0– 2 Add together 2. 5– 3. 5 4 §V 179 F Highest response Intermediate response Reduced response was never present as single etravirine RAM (always with Y 181 C)

Mutaciones Primarias y Secundarias de Resistencia a IP Mutaciones Primarias o Mayores D 30 N V 32 I M 46 I/L I 47 V/A G 48 V I 50 L/V I 54 M/L L 76 V V 82 A/F/S/T I 84 V L 90 M Mutaciones Secundarias o Menores/Compensatorias L 10 F/I/R/V K 20 M/R L 24 I/V L 33 F M 36 I F 53 L 63 P A 71 T/V G 73 S L 89 V I 93 L

Resistencia a ARV Mutaciones de alta resistencia para IP específ: • ATV/r: I 50 L • FPV/r: I 50 V • LPV/r: I 47 A • NFV: D 30 N • SQV/r: G 48 V • DRV/r: requiere por lo menos 2 mutaciones de I 50 V, I 54 L/M, L 76 V, I 84 V

Inhibidores de Integrasa • Resistencia a Raltegravir se presenta por 3 vías: • N 155 H • Q 148 H/K/R • Y 143 R/H/C – Mutaciones secundarias llevan a aumentar la resistencia: L 74 M, E 92 Q, T 97 A, E 138 A/K, G 140 A/S – Q 148 H+G 140 S ----virus resistente con mejor fitness – Actividad residual con N 155 H – Resistencia cruzada a Elvitegravir

Cambios de TAR por FV • En general, es posible construir esquemas de TAR con 3 drogas activas en pacientes en un 1 er FV, especialmente si el cambio de terapia se hace oportunamente, antes que se acumulen más mutaciones de resistencia. Al igual que en la 1 era TAR, esquemas con 4 drogas no han demostrado mayor eficacia que aquellos con 3 ARV completamente activos.

Cambios de TAR por FV • El escenario más frecuente, es el FV de un 1 er esquema con 2 INTR y 1 INNTR. • En estos casos, seleccionar en lo posible 2 INTR, según genotipo, asociados a un IP/r, ETR, RAL o MVC. • En FV con IP/r, es < frecuente y extensa la resistencia a INTR, y rara vez hay mutac. > a IP, por lo que se pueden construir TAR con 2 INTR y un IP/r, diferente del primero, o ETR, RAL o MVC.

Opciones de construir backbone score 2

Cálculo de la potencia del nuevo régimen Cálculo GSS Tradicional Full sensible 1 R parcial 0. 5 NRTI NNRTI IP IP/r Full sensible 1 1. 5 R parcial 0. 5 0. 75 0 0. 25 (ETR 0. 5) Resistente 0 Score final ∑ Familias no usadas previamente: Score 1

Impacto del Score en la eficacia

Cambios de TAR por FV • Los IP de 2 da generación, como DRV, con una > BG son activos frente a virus resistentes a los IP de 1 era generación. • Su uso con otras drogas activas han demostrado alta eficacia en pacientes experimentados con múltiples ARV. • De la misma manera, ETR es un INNTR de 2 da generación, con una > BG que EFV y NVP (DUET 1 y 2).

Cambios de TAR por FV • Nuevas familias de ARV sobre otros blancos virales. Entre ellos INI, RAL, de alta potencia y baja toxicidad e interacciones farmacológicas, con eficacia > a 60% en pacientes con fracasos previos. • Estudio TRIO: DRV, ETR y RAL logró eficacia del 90% a semana 96 en pacientes muy experimentados.

TRIO: DRV/r, ETR y RAL en pacientes con fracaso Combination of DRV/r, ETR and RAL ± NRTIs or ENF in Tx-Experienced Pts Virologic Response (ITT, M=F) Baseline Characteristics (n=103) 100 HIV RNA, log 10, copies/ml 4. 0 (3. 6 – 4. 6) CD 4, cells/mm 3 255 (132 – 350) CD 4 Nadir, cells/mm 3 79 (25– 169) Years ART prior to enrollment 13 (11 – 15) # mutations at screening Major PI 4 (3 – 5) NRTIs 5 (4 – 6) NNRTIs 1 (0 – 2) Additional ARVs (OBR) NRTIs Enfuvirtide % with HIV RNA <50 c/m. L (95% CI) Median (IQR) 90 80 90% (95% CI: 85% to 96%) 70 60 86% (95% CI: 85% to 96%) 50 40 30 20 10 Median CD 4 count increase from baseline to week 48: 108 cells/mm 3 0 83% 2 12% 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Weeks Conclusion: High rate of suppression; unclear role of OBR given Fagard C, et al. 5 th IAS; Cape Town, South Africa; July 19 -22, 2009. Abst. TUPDB 204.

TRIO: ANRS 139 a W 96 HIV RNA Delta from Week 0 (Log 10 cp/ml) CD 4 Cells per mm 3 Delta from Week 0 HIV RNA Suppression and CD 4 Change 88% HIV-1 RNA <50 copies/ml at Week 96 CD 4 (Cells/mm 3) Delta from Week 0 Mean and Standard Deviation HIV RNA (log 10 cp/ml) Delta from Week 0 Mean and Standard Deviation • CD 4 384 vs 360 a W 48 • 88% CV < 50; 5 pts tuvieron CV > 50 pero < 400 entre W 48 y W 96 pero 4 resuprimieron espontáneamente a < 50 • 5 casos de cáncer y 1 muerte (IAM) Weeks Fagard C, et al. 18 th CROI; Boston, USA; February 27 -March 2, 2011. Abst. 107

Cambios de TAR por FV • Además, se dispone de los IE, dentro de los cuales están los inhibidores de fusión, como Enfuvirtide (T-20), de uso subcutáneo, y los inhibidores de los correceptores CCR 5, siendo MVC el primero de ellos en ser aprobado, cuya eficacia es del orden del 50% en pacientes con fracasos previos con virus con tropismo R 5.

Cambios de TAR por FV • Cerca del 50% de pacientes experimentados tienen tropismo viral dual mixto o X 4, y no son candidatos para el uso de MVC. • El uso de MVC, requiere la determinación previa del tropismo viral. La probabilidad de tener virus con tropismo R 5, es más frecuente en etapas más precoces, por lo que es aconsejable evaluar la factibilidad de uso de MVC después del primer FV.

Cambios de TAR por FV • En pacientes con MDR a ARV, se debe procurar la construcción de un esquema de TAR con 3 drogas activas, en base al análisis de todos los estudios de resistencia. • Se recomienda construir TAR que contenga un IP/r y al menos, una droga de una nueva familia (INI o IE) y una tercera droga que puede ser ETR o un INTR plenamente activo de acuerdo a genotipo.

Recomendaciones Frente al FV intentar un nuevo esquema de TAR con 3 ARV completamente activos, en base al estudio de resistencia actual, el historial de resistencia en caso de existir, y la recomendación de expertos.

Recomendaciones Los 3 ARV deben ser de familias diferentes, excepto si hay 2 INTR completamente activos, y en lo posible el nuevo esquema debe contener ARV de nuevas familias, y/o un IP reforzado • Frente al FV, no retrasar el estudio de resistencia y el cambio de TAR, especialmente si el esquema en fracaso contiene un INNTR

Recomendaciones • El inicio de un nuevo esquema de TAR después del FV, siempre debe asociar refuerzo de la adherencia a TAR • Cuando una TAR está en FV, no debe agregarse una sola nueva droga activa, ni cambiarse un solo ARV por toxicidad • El objetivo de la nueva TAR, es lograr CV < 20 (50) copias/ml