Comparaciones Indirectas Metanlisis y Comparaciones indirectas Pere Ventayol

Comparaciones Indirectas Metanálisis y Comparaciones indirectas Pere Ventayol Servei de Farmàcia Hospital Universitari Son Espases

Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son las Comparaciones Indirectas? ¿Y los Metanálisis? 2. Niveles de complejidad de Comparaciones Indirectas 3. Puntos clave comunes 4. Validez 5. Herramientas 6. Conclusiones

Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son las comparaciones indirectas? § Los ECA frente a placebo son suficientes para obtener la aprobación de las agencias reguladoras § No se dispone de ECAs frente al comparador de interés/referencia § Métodos que permiten realizar una estimación indirecta entre 2 tratamientos frente a un comparador común C A B

Comparaciones Indirectas 2. Niveles de complejidad 1. Situación más simple: un solo ensayo de A vs B y B vs C que combinados proveen una estimación indirecta de A vs C. 2. Uno de los brazos o ambos son un metanálisis 3. Comparaciones múltiples entre distintos tratamientos

Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis? The Metanalisis Glass GV, 1976: análisis estadístico del conjunto de resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos sobre una misma cuestión, con la finalidad de evaluarlos de manera conjunta

Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis? Sin protocolo de búsqueda Revisión Narrativa Con protocolo de búsqueda Revisión sistemática Análisis Estadístico Meta-análisis Revisión

Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis? Revisiones sistemáticas Metanálisis

Comparaciones Indirectas 1. ¿Qué son los metanálisis?

Comparaciones Indirectas 3. Puntos clave comunes entre metanálisis y Comparaciones Indirectas 1. Consistencia 2. Homogeneidad 3. Similaridad

Comparaciones Indirectas Consistencia 1. Si se dispone en CI de evidencia directa e indirecta, y en metanalisis del resultado del mismo con la de un gran ensayo la consistencia es la determinación de que ambos resultados se dirigen en el mismo sentido 2. En el caso en que exista inconsistencia debe investigarse el motivo 1. Falta de validez interna en los estudios 2. Heterogeneidad elevada 3. Sesgos o factores de confusión 3. Algunos autores indican que en los estudios indirectos se obtienen resultados mas cercanos a la realidad

Comparaciones Indirectas Homogeneidad/Heterogeneidad 1. La heterogeneidad es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un metanálisis o en los brazos que conforman la CI 2. Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al resultado global promedio (variabilidad estadística y no clínica) 3. Se cuantifica a partir de: 1. Q de Cochrane (desviaciones cuadráticas ponderadas) Valor similar a la P 2. Test I 2 (proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total). Valores: 25%, 50%, 75% heterogeneidad baja, moderada y alta correspondientemente. Measuring inconsistency in meta−analyses Julian P T Higgins, Simon G Thompson, Jonathan J Deeks, and Douglas G Altman BMJ, Sep 2003; 327: 557 − 560 Quantifying heterogeneity in a meta−analysis. Higgins JPT, Thompson SG. Stat Med 2002; 21: 1539− 58.

Comparaciones Indirectas Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455 -463

Comparaciones Indirectas Similaridad 1. Grado de certeza en que el efecto del tratamiento en un brazo (de la CI) debería poderse generalizar a los pacientes del otro brazo 2. Ello implica “similaridad” en características: 1. Pacientes 1. Edad, sexo, severidad de la enfermedad, comorbilidades, medicación coexistente, … 2. Metodológicas 1. Tiempo de respuesta, duración del tratamiento, dosis de fármaco, tiempo de seguimiento, perdidas, …. “Si los pacientes en ambos brazos no son similares la diferencia (o igualdad) detectada a través de la CI puede ser debidas precisamente a ello” “Similaridad en subgrupos de pacientes”

Comparaciones Indirectas 4. Validez de CI

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Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis § Válidez: Comparación resultado de metanálisis con resultado de gran ensayo clínico evaluando la misma cuestión

Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis

Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis § Se estima entre un 80%-90% la congruencia entre metanálisis y grandes EECC § Una comparación de 12 metaanálisis con ensayos de gran tamaño reveló que a pesar de que se encontró congruencia en la dirección del efecto en un 80% de los casos, los resultados del metaanálisis hubieran conducido a la adopción de un tratamiento inefectivo en un 32% de los casos y a rechazar un tratamiento efectivo en un 33% Le Lorier J et al, NEJM 1997

Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis No siempre se es congruente • Los clínicos no recomiendan algunos tratamientos incluso 10 años después de que se haya demostrado su eficacia (ej. tratamiento trombolítico) • Los clínicos continúan recomendando algunos tratamientos hasta 10 años después de que se haya demostrado su inutilidad (ej. lidocaína profiláctica)

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Comparaciones Indirectas 5. Herramientas de metanálisis. Calculadora

Comparaciones Indirectas 5. Herramientas de metanálisis. Sesgos

Comparaciones Indirectas Funnel plot Standard Error 0 Symmetrical: No reporting bias 1 2 3 0. 1 0. 3 Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001 0. 6 1 Odds ratio 3 10 24

Comparaciones Indirectas Funnel plot Standard Error 0 Asymmetrical: Reporting bias? 1 2 3 0. 1 0. 3 Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001 0. 6 1 Odds ratio 3 10

Comparaciones Indirectas Funnel plot Standard Error 0 Asymmetrical: Reporting bias? 1 2 3 0. 1 0. 3 Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001 0. 6 1 Odds ratio 3 10

Comparaciones Indirectas 4. Validez de Metanálisis

Comparaciones Indirectas 5. Herramientas disponibles en CI 1. CI naive 2. CI no ajustadas o informales 3. CI ajustadas

Comparaciones Indirectas CI naive A vs C C vs B A vs C B A A, A, A C, C, C B, B § Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se comparan como si pertenecieran al mismo ensayo § Ofrece una evidencia equivalente a un estudio observacional y debería ser evitado.

Comparaciones Indirectas CI no ajustadas § Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se comparan a partir de sus IC Los resultados de un solapamiento son consistentes con el test estadístico tradicional?

Comparaciones Indirectas CI no ajustadas Ej: Anti-TNF en artritis reumatoide • Poblaciones comparables, misma indicación • Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC 95% superponibles) • Comparación resultados (superposición IC 95% ) RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35, 65 (21, 60 -49, 70) Adalimunab+MTX (ARMADA) 45, 70 (31, 80 -59, 60) Infliximab +MTX (Maini 1999) 21, 70(11, 20 -32, 30) 60 40 20 0

Comparaciones Indirectas Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417

Comparaciones Indirectas Expuestos Casos Personas-año No Expuestos 200 150 100. 000 250 200 230 200 173 176 150 127 100 50 0 Expuestos No Expuestos

Comparaciones Indirectas Obesos No obesos Mortalidad 30 36 Personas-año 699 1. 399 70 60 61. 3 50 40 30 42. 9 29. 0 20 35. 6 25. 7 18. 0 10 0 Obesos No obesos

Comparaciones Indirectas El problema es… • Los IC son demasiado amplios • Cada IC se calcula usando los datos correspondientes a cada brazo • La comparación de dos IC no es un test estadístico

Comparaciones Indirectas CI no ajustadas: cuidado con los IC!! Porcentaje de solapamiento del IC 0% 5% 10% 15% 20% 25% 0. 0056 0. 0085 0. 0126 0. 0185 0. 0266 0. 0376 Valor de P Los IC pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes estadísticamente!!!

Comparaciones Indirectas CI ajustadas A vs C C vs B A vs C B A § Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas § ln(OR’)AB=ln (OR)AC - ln(OR)BC § SE ln (OR’)AB= SE ln (OR)AC 2 - SE ln(OR)BC 2 (Bucher et al J Clin Epidemiol 1997)

Comparaciones Indirectas CI ajustadas: Calculadora ITC http: //www. cadth. ca

Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas Cirugía coronaria by pass: Dosis altas frente a dosis bajas de aspirina § Tres metanálisis sobre ensayos realizados desde 1979 a 1993 establecieron los efectos beneficiosos de aspirina tras cirugía coronaria § Sin embargo no se tuvo en cuenta la dosis de aspirina usada (rango: 75 mg a 325 mg) y se asumió equivalencia terapéutica § Basándonos en estos resultados la dosis de 75 -150 mg se prescribió mayoritariamente, a pesar de que no hubo nunca una comparación frente a la dosis de 300 -325 mg

Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas

Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas

Comparaciones Indirectas Comparaciones indirectas Infliximab frente a placebo RR= 30. 7 (7. 2 a 120. 6) Ustekinumab frente a placebo Etanercept frente a placebo RR= 21. 6 (10. 9 a 43. 0) RR= 11. 6 (5. 5 a 24. 3) Adalimumab frente a placebo RR= 10. 1 (7. 0 a 14. 4) Infliximab frente a adalimumab RR= 3. 04 (0. 71 a 13. 01) Etanercept frente a adalimumab RR= 1. 15 (0. 50 a 2. 61) Infliximab frente a ustekimumab RR= 1. 41 (0. 29 a 6. 81) Etanercept frente a ustekimumab RR= 0. 54 (0. 19 a 1. 47) Infliximab frente a etanercept RR= 2. 64 (0. 54 a 13. 07) Adalimumab frente a ustekimumab RR= 0. 47 (0. 21 a 1. 05)

Comparaciones Indirectas ATE

Comparaciones Indirectas CERTOLIZUMAB PEGOL en artritis reumatoide Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía – BORRADOR PÚBLICO Fecha 5. 11. 2010 § La comparación indirecta realizada por nosotros muestra una eficacia similar en las terapias biológicas disponibles en primera línea (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, abatacept, tocilizumab y golimumab).

Comparaciones Indirectas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF-a

Comparaciones Indirectas

Comparaciones Indirectas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Comparaciones Indirectas Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Comparaciones Indirectas Implicaciones en gestión económica: DDD 2006 Atorvastatina 10. 433. 024 Gasto 2006 6. 389. 912 € Pravastatina 2. 048. 802 1. 865. 710 € Fluvastatina 2. 101. 666 1. 186. 668 € Ejemplo estatinas Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA Ahorro anual BALEARES 2. 755. 794 €

Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI

Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI Pag 2006 Pag 1048

Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI Pag 2008 Pag 1052

Comparaciones Indirectas Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI

Comparaciones Indirectas Ejemplo CI + metanálisis

Comparaciones Indirectas 6. Conclusiones • Las comparaciones indirectas permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las comparativas directas son no existentes • La similaridad en la población analizada es una característica fundamental y necesaria en las CI • La CI naives e informales no son suficientes para establecer conclusiones válidas • Las CI permiten estrategias en las políticas de selección de medicamentos con importantes repercusiones en gestión económica

Comparaciones Indirectas 6. Conclusiones • Las comparaciones indirectas y los metanálisis a pesar de ser entidades bien dferenciadas, presentan puntos en común • El uso de ambas no es contradictorio, al contrario, incrementa las posibilidades para establecer el posicionamiento en el caso en que no exista una comparación directa • Reducen amplias cantidades de información en porciones manejables • Permiten desarrollar GPC • Uso eficiente de los recursos • Incrementan el poder y la precisión • Limitan los sesgos y mejoran la exactitud