Comparacin inhibidores de la integrasa vs IP FLAMINGO
Comparación inhibidores de la integrasa vs IP § FLAMINGO § GS-236 -0103 § ACTG A 5257
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD § Diseño Randomización* 1: 1 Doble ciego > 18 años Naïve ARV CV > 5, 000 c/m. L Cualquier recuento de CD 4 e. GFR > 70 m. L/min S 48 S 192 N = 353 EVG/c/FTC/TDF 150/200/300 mg QD ATV/r + TDF/FTC placebo N = 355 ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC QD EVG/c/FTC/TDF placebo *La randomización fue estratificada por CV (< o > 100, 000 c/m. L) al screening § Objetivo – No inferioridad de EVG/c/FTC/TDF a S 48: % CV < 50 c/m. L por intención de tratar, análisis snapshot (margen inferior de IC 95% de dos colas para la diferencia= -12%, poder= 95%) GS-236 -0103 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Características basales y disposición de los pacientes EVG/c/FTC/TDF N = 353 ATV/r + FTC/TDF N = 355 Edad, años 38 39 Mujeres 8% 11% 4. 8± 0. 61 4. 8± 0. 62 CV >100, 000 c/m. L 42% 40% Recuento de CD 4 cell (/mm 3), mediana 351 366 CD 4 < 200 /mm 3 15% 11% 1% / 5% 2% / 3% 9. 3% 11. 3% Por falta de eficacia N=4 N=1 Por eventos adversos N = 13 N = 18 Pérdida de seguimiento N=7 Falta de adherencia N=5 14% 15% CV (log 10 c/m. L), media Coinfección hepatitis B / hepatitis C Discontinuación a S 48 Discontinuación a S 96 GS-236 -0103 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62: 483 -6
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Respuesta al tratamiento a S 48 CV < 50 c/m. L Análisis primario % 100 89. 5 97. 7 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 86. 8 La supresión viral fue alta en ambas ramas de tratamiento para varios subgrupos incluyendo pacientes con CV viral > 100 000 c/m. L al basal 75 50 25 0 ITT, snapshot Por protocolo Diferencia ajustada (IC 95%)= 3. 0 % (- 1. 9 ; 7. 8) Diferencia ajustada (IC 95%)= = -0. 1 % (- 2. 6 ; 2. 4) GS-236 -0103 Media de incremento de CD 4/mm 3 a S 48 : + 207 (EVG/c/FTC/TDF) vs + 211 (ATV/r + FTC/TDF) De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Respuesta al tratamiento a semana 96 y semana 144 CV < 50 c/m. L a S 96 CV < 50 c/m. L a S 144 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF % 100 83. 3 82. 3 86. 7 % 100 85. 4 77. 6 75 75 50 50 25 25 0 0 ITT, snapshot ITT, M = F Diferencia ajustada (IC 95%) = 1. 1 % (- 4. 5 ; 6. 7) 1. 4 % (- 3. 8 ; 6. 5) GS-236 -0103 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 74. 6 ITT, snapshot 81. 0 78. 9 ITT, M = F Diferencia ajustada (IC 95%) = 3. 1 % (- 3. 2 ; 9. 4) 2. 3 % (- 3. 6 ; 8. 2) Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62: 483 -6 ; Clumeck N, JAIDS 2014; 65: e 121 -4
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Respuesta al tratamiento a semana 144 Resultados secundarios EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF Fallo virológico 7. 9 % 7. 3 % Media de incremento de CD 4/mm 3 + 280 + 293 No se observaron diferencias en el éxito terapéutico para varios subgrupos incluyendo pacientes con CV basal > 100 000 c/m. L, excepto para adherencia > 95 % (a favor de EVG/c/FTC/TDF) Media de disminución de densidad mineral ósea EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF S 48 S 96 S 144 Comuna lumbar - 2. 63 % - 1. 96 % - 1. 43%* - 3. 33 % - 3. 54 % -3. 68%* Cadera - 3. 06 % - 3. 16 % - 2. 83% - 3. 88 % - 4. 19 % -3. 77% * p = 0. 018 GS-236 -0103 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62: 483 -6 ; Clumeck N, JAIDS 2014; 65: e 121 -4
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD § Definición de fallo virológico – Respuesta virológica suboptima: 2 visitas consecutivas con CV ≥ 50 c/m. L y < 1 log 10 luego del basal en o después de S 8 – Rebote virológico (2 visitas consecutivas con CV ≥ 400 c/m. L luego de alcanzar CV < 50 c/m. L, o >1 log 10 de incremento del nadir) – CV ≥ 400 c/m. L en la ultima visita (a semana 8 o después) § Criterios para test de resistencia – Fallo virológico o CV > 400 c/m. L a al momento de la discontinuación del estudio (a la semana 8 o después de estar recibiendo la droga en estudio) Datos de resistencia a S 48 Análisis por desarrollo de resistencia Mutaciones emergentes de resistencia primaria a la integrasa Mutaciones emergentes de resistencia primaria a la transcriptasa reversa M 184 V K 65 R Mutaciones emergentes de resistencia primaria a la proteasa EVG/c/FTC/TDF N = 353 ATV/r + FTC/TDF N = 355 12 (3. 4%) 8 (2. 3%) 4*, ** - 4 0 4 1 - - 0 * Q 148 R, N = 2, N 155 H, N = 1, T 66 I + E 92 Q + N 155 H, N = 1 ; ** 1 presentaba también M 184 V + K 65 R y 2 M 184 V De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38 GS-236 -0103
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Datos de resistencia a semana 144 EVG/c/FTC/TDF N = 353 ATV/r + FTC/TDF N = 355 Total D 0 SS 48 S 96 S 144 Total D 0 S 48 S 96 S 144 Emergencia de resistencia, n 8 5* 1 2** 2 0 0 2 Resistencia a INSTI 6 4 1 1 - E 92 Q 2 1 1 0 N 155 H 2 2 0 0 Q 148 R 2 2 0 0 T 66 I 1 1 0 0 T 97 A 1 0 0 1 Resistencia a NRTI 7 4 1 2 0 0 2 M 184 V/I 7 4 1 2 2 K 65 R 1 1 0 0 0 Mutación a proteasa - 2 0 * Resistencia a INSTI + INRTI, * N = 3, ** N = 1 GS-236 -0103 Rockstroh JK, JAIDS 2013 62: 483 -6 ; Clumeck N, JAIDS 2014; 65: e 121 -4
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Eventos adversos que llevaron a la discontinuación prematura del tratamiento Total a semana 48 Ictericia Ocular / Ictericia Desordenes gastrointestinales Desordenes generales Hipersensibilidad a drogas Infección Sobredosis Aumento de aminotransferasa Aumento de creatinina Nefrotoxicidad Dolor de piernas o rabdomiolisis Neoplasias Desordenes neuropsiquiatricos Rash Otros Total a semana 96 Total a semana 144 GS-236 -0103 EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 13 (3. 7%) 0/0 4 3 1 1 0 2 1 4 2 3 15 (4. 2%) 21 (5. 9%) 18 (5. 1%) 4/2 5 2 0 2 1 0 0 1 3 4 0 21 (5. 9%) 30 (8. 5%) De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62: 483 -6 ; Clumeck N, JAIDS 2014; 65: e 121 -4
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD § Eventos adversos derivados del tratamiento que ocurrieron en > 10% de los pacientes en cualquier grupo (semana 48) Diarrea Nauseas Infección de vía aerea superior Cefalea Fatiga Ictericia ocular EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 77 (22%) 70 (20%) 54 (15%) 53 (15%) 50 (14%) 2 (1%) 97 (27%) 69 (19%) 58 (16%) 44 (12%) 45 (13%) 51 (14%) § Resultados de laboratorio a semana 48 Mediana de cambio de triglicéridos (mg/d. L) Mediana de cambio de creatinine (mmo/L) (IQR) Mediana de cambio GFR (m. L/min), (IQR) Elevación de ALT Elevación de bilirrubina severa/ amenaza para la vida GS-236 -0103 EVG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF p 0. 09 11 (5 ; 18) - 12. 7 (- 21. 8 ; 4. 3) 15. 3% 0. 26 7 (1 ; 15) - 9. 5 (- 17. 9 ; 0. 2) 21. 6% 0. 006 < 0. 001 0. 041 0. 6% 58. 2% < 0. 001 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD Mediana de cambio en la concentración de creatinina (mmol/L) desde el basal 20 15 10 5 0 -5 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF -10 0 2 4 8 12 16 24 32 48 Semanas 40 Discontinuación por evento renal EVG/c/FTC/TDF Discontinuación por evento renal Tubulopatía proximal renal GS-236 -0103 ATV/r + FTC/TDF S 48 S 96 S 144 2 0 1 0 1 0 6 3 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62: 483 -6 ; Clumeck N, JAIDS 2014; 65: e 121 -4
Cambio de concentración de creatinina sérica (mol/L) Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD 100 Proporción de pacientes con CV < 50 c/m. L 80 60 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 40 20 0 0 2 4 8 12 16 Numero de pacientes EVCG/c/FTC/TDF 353353353 353 ATV/r + FTC/TDF 355355355 355 20 24 28 32 36 40 40 48 Semanas 353 355 Discontinuaciones por eventos renales EVG/c/FTC/TDF Discontinuación por evento renal Tubulopatía proximal renal GS-236 -0103 ATV/r + FTC/TDF S 48 S 96 S 144 2 0 1 0 1 0 6 3 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62: 483 -6 ; Clumeck N, JAIDS 2014; 65: e 121 -4
Estudio GS-236 -0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD § Resumen (resultados a semana 48) – EVG/c/FTC/TDFQD fue virológicamente no inferior a ATV/r + FTC/TDF – Similar tasa de respuesta virológica de los 2 regímenes en diferentes subgrupos de pacientes incluyendo aquellos con alta CV al enrolamiento – La discontinuación por eventos adversos fue menor con EVG/c/FTC/TDF: 3. 7% vs 5. 1% – Desarrollo de mutaciones mayores de resistencia ocurrieron en – 5 pacientes con EVG/c/FTC/TDF: 4 con mutaciones de integrasa (3/4 tuvieron también mutaciones de NRTI), 1 con mutación de RT (M 184 V) • Ninguno con ATV/r + FTC/TDF – La incidencia de eventos adversos fue similar excepto por ictercia – La mediana de incremento de creatinina acompañada de disminución de la tasa de filtrado glomerular: • Ocurrió en ambas ramas a las semana 2 • Generalmente se estabilizó a la semana 8 y no cambió hasta la semana • Mediana de cambio: + 11 μmol/L vs + 7 μmol/L ; p < 0. 001 GS-236 -0103 De. Jesus E. Lancet 2012; 379: 2429 -38
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