Comparacin de RTV vs Cobi GSUS216 0114 Estudio

Comparación de RTV vs Cobi § GS-US-216 -0114

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF § Diseño Randomizacion* 1: 1 Doble ciego > 18 años ARV-naïve Carga viral > 5 000 c/ml Sin limite de CD 4 e. GFR > 70 ml/min Sensibilidad a ATV, FTC y TDF en el genotipo S 48 S 192 N = 344 COBI + RTV placebo + ATV 300 mg + FTC/TDF QD N = 348 COBI placebo + RTV + ATV 300 mg + FTC/TDF QD *Randomizacion estratificada por carga viral (< o > 100 000 c/ml) al screening § Objetivo – No inferioridad de COBI comparado con RTV a S 48: % carga viral < 50 c/ml por intención de tratar, análisis snapshot (limite inferior para el IC 95% de la diferencia= -12%, poder= 95%) GS-US-216 -0114 Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF Características basales y disposición de pacientes COBI + ATV + FTC/TDF N = 344 RTV + ATV + FTC/TDF N = 348 37 38 Mujeres 17% 18% Carga viral (log 10 c/ml), mediana 4. 78 4. 84 38. 4% 41. 1% CD 4 (/mm 3), media 353 351 CD 4 < 200 por mm 3 12% 16% 5% / 6% 3% / 5% 17% 11% Por falta de eficacia N=2 N=0 Por eventos adversos N = 25 Perdida de seguimiento N = 11 N=4 No adherencia N=4 N=3 Media de edad, años Carga viral > 100, 000 c/ml Confección hepatitis B / hepatitis C Discontinuación a S 48 GS-US-216 -0114 Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF Respuesta al tratamiento a semana 48 Carga viral < 50 c/ml % 100 Análisis primario 85. 2 98. 0 COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF 87. 4 La supresión viral fue elevada en ambas ramas de tratamiento, para varios subgrupos, incluyendo pacientes con carga viral > 100 000 c/ml en el basal 75 50 25 0 Incremento medio de CD 4/mm 3 a S 48 : + 213 COBI vs + 219 RTV ITT, snapshot Diferencia ajustada (IC 95%) = -2. 2% (- 7. 4 ; 3. 0) GS-US-216 -0114 Per protocol Diferencia ajustada (IC 95%) = -0. 1 % (- 2. 5 ; 2. 3) Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF Respuesta al tratamiento a semana 144 (ITT, snapshot) 100 % HIV RNA < 50 c/ml COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF 87 85 80 72 74 60 40 20 20 6 4 8 5 21 9 9 0 S 48 S 144 Exito virológico S 48 S 144 Fallo virológico S 48 S 144 Sin datos Adjusted difference (95% CI) = -2. 1% (-8. 7 ; 4. 5) GS-US-216 -0114 Gallant JE. JAIDS 2015; 69: 338 -40

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF § Criterios para indicar test de resistencia : Rebote virológico confirmado ≥ 400 c/ml o no alcanzar HIV RNA < 400 c/ml en o a partir de la semana 8 Datos de resistencia a la semana 144 COBI + ATV + FTC/TDF N = 344 RTV + ATV + FTC/TDF N = 348 A S 48 -S 144 12 (3. 5%) 9 (2. 6%) 12 (3. 4%) 7 (2. 1%) 10 - 12 - 2 2 0 1 M 184 V 2 1 1 V 118 I 0 1 0 0 0 Analizados para el desarrollo de resistencia Datos disponibles Resistencia emergente a INTR Mutaciones emergentes a inhibidores de la proteasa GS-US-216 -0114 0 0 Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9 ; Gallant JE. JAIDS 2015; 69: 338 -40

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF § Eventos adversos ocurriendo en > 10% de los pacientes en cualquiera de las ramas (S 48) COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF p Ictericia 20. 9% 15. 5% 0. 076 Ictericia escleral 17. 7% 18. 4% - Nausea 17. 7% 16. 4% - Diarrea 15. 4% 20. 4% 0. 093 Cefaleas 11. 0% 15. 5% 0. 093 Nasofaringitis 10. 8% 15. 2% 0. 09 Hiperbiluribinemia 11. 3% 9. 8% § Anomalías de laboratorio a S 48 COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF Mediana de incremento de creatinina (mg/dl) a S 48 + 0. 13 + 0. 09 (p < 0. 001) Hiperbilirubinemia grado 3 -4 65. 3% 56. 6% 3. 2% / 2. 9% 2. 0% / 2. 0% Aumento de colesterol total (mg/dl) a semana 48 +5 + 9 (NS) Aumento de triglicéridos (mg/dl) a semana 48 + 19 + 32 (NS) Elevación de ALT / AST grado 3 -4 GS-US-216 -0114 Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF § Eventos adversos determinantes de discontinuación de la droga de estudio COBI + ATV + FTC/TDF N = 344 S 48 -S 144 25 (7. 3%) 9 25 (7. 2%) 8 Ictericia escleral 8 4 4 1 Ictericia 9 1 7 0 Hiperbilirubinemia 1 0 2 1 Rash 1 0 0 0 Dermatitis alérgica 2 0 0 0 Eventos adversos renales 6 4 5 6 Numero total de pacientes (%) § RTV + ATV + FTC/TDF N = 348 Tubulopatía proximal renal (TPR) 7 en cada grupo • GS-US-216 -0114 En 5 de 7 pacientes en el grupo COBI y en 6 de los 7 pacientes en el grupo RTV, TPR ocurrió después de la semana 48 Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9 ; Gallant JE. JAIDS 2015; 69: 338 -40

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF Creatinina sérica y e. GFR Cambio en creatinina sérica (mg/d. L), mediana [IQR] 20 0. 4 0. 3 0. 12 0. 13 0. 2 0. 13 10 -9. 1 0 -7. 5 -8. 3 -10 0. 1 0. 09 0. 08 0. 07 -0. 1 -0. 2 Cambio en e. GFR (m. L/min), mediana [IQR] BL 24 48 72 96 Semanas 120 144 -20 -12. 9 -30 -40 BL 24 48 -13. 7 72 96 Semanas -15. 1 120 144 COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF GS-US-216 -0114 Gallant JE. JAIDS 2015; 69: 338 -40

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF Mediana de cambio en lípidos en ayunas a semana 144 (mg/d. L) COBI + ATV + FTC/TDF RTV + ATV + FTC/TDF 20 p = 0. 49 p = 0. 11 p = 0. 35 16 15 15 14 12 10 11 9 7 5 0 Colesterol Total LDL-c HDL-c 5 Triglicéridos § Sin diferencia en cambios en la razón TC: HDL entre ramas (- 0. 3 vs -0. 2) GS-US-216 -0114 Gallant JE. JAIDS 2015; 69: 338 -40

Estudio GS-US-216 -0114: ATV + ritonavir + FTC/TDF QD vs ATV + cobicistat + FTC/TDF § Resumen – COBI fue no inferior a RTV en combinación con ATV mas FTC/TDF hasta la semana 144 • Ambos regímenes alcanzaron altas tasas de éxito virológico • La seguridad y tolerabilidad de ambos régimenes fue comparable – COBI una vez al día es un realzador farmacológico seguro y efectivo del inhibidor de la proteasa ATV – La seguridad renal fue comparable entre las ramas de tratamiento • Discontinuación por eventos renales fue 2. 9% en el grupo COBI y 3. 2% en el grupo RTV a S 144 • Tubulopatía proximal renal ocurrió en 7 vs 7 pacientes (2. 0%) • Se registro un pequeño pero significativo incremento mayor en creatinina con COBI. El aumento de creatinina fue observado en ambos grupos, tan temprano como semana 2, con pico a semana 8, y estabilización a lo largo de 144 semanas. GS-US-216 -0114 Gallant JE. JID 2013; 208: 32 -9 ; Gallant JE. JAIDS 2015; 69: 338 -40