Comparacin de INNTR vs IPr EFV vs LPVr

Comparación de INNTR vs IP/r § EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r – A 5142 – Estudio mexicano § NVP vs ATV/r – ARTEN § EFV vs ATV/r – A 5202

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r § Diseño Randomización* 1: 1: 1 Etiqueta abierta N = 250 > 13 años Naïve de ARV HIV RNA > 2, 000 c/m. L Cualquier recuento de CD 4 * Estratificado de acuerdo a: S 96 EFV 600 mg QD + 3 TC + [d 4 T XR o TDF o ZDV] N = 253 LPV/r CGB 400/100 mg BID + 3 TC + [d 4 T XR o TDF o ZDV] N = 250 LPV/r CGB 533/133 mg BID + EFV 600 mg QD - HIV RNA < o > 100, 000 c/m. L - Coinfección por hepatitis crónica (B y/o C) - Selección de INTR – 3 TC= 300 mg QD o 150 mg BID, en todos los pacientes – 2°INTR (d 4 T XR 100 mg BID [75 mg si < 60 kg] o TDF [300 mg QD] o ZDV 300 mg BID) seleccionado por el investigador antes de la randomización – Seguimiento = 96 semanas después de enrolar al último paciente A 5142 XR: liberación extendida Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r § Objetivos – Tiempo hasta el fallo virológico: falta de supresión de HIV RNA en 1 log 10 c/m. L o rebote antes de S 32, o falta de supresión de HIV RNA a < 200 c/m. L, o rebote después de S 32. Se requirió confirmación de fallo virológico dentro de las 4 semanas. Si faltaba la muestra de confirmación, se incluyó el caso como fallo – Tiempo hasta el fallo del régimen: el primero de ya sea fallo virológico o suspensión relacionada a toxicidad de cualquier componente de el régimen de tratamiento randomizado inicialmente § Análisis – Análisis por ITT estratificado de acuerdo a los 3 factores de randomización, incluyendo todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio – Si suspensión por intolerancia, el seguimiento continuó para la ocurrencia de fallo virológico – Si no hubo fallo virológico o del régimen, los datos fueron censados en la última visita del estudio – Datos faltantes debido a evaluaciones faltantes, pérdida de seguimiento, o censo fueron ignorados – Poder de 85% para detectar una reducción de 56% en el riesgo de fallo virológico – Poder de 90% para detectar una reducción de 52% en el riesgo de fallo de régimen – Puntos finales primarios evaluados con Kaplan-Meier (significancia estadística de razones de riesgo entre grupos de estudio: p < 0. 014) A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Características basales Variable Mediana de edad, años Mujeres Raza Blanca/Negra/Otra Recuento de CD 4(/mm 3), mediana* CD 4 < 200/mm 3 HIV RNA (log 10 c/m. L), mediana * HIV RNA > 100, 000 c/m. L HBs. Ag+ o HCV Ab+ INTR seleccionado, además de 3 TC ZDV d 4 T XR TDF Todos los pacientes EFV + 2 NRTI N = 250 LPV/r + 2 NRTI N = 253 EFV + LPV/r N = 250 39 19% 40%/38%/22% 195 51% 37 23% 35%/46%/19% 190 54% 38 18% 35%/41%/24% 189 51% 38 20% 36%/42%/22% 191 52% 4. 8 4. 9 4. 8 36% 14% 37% 13% 42% 14% 38% 14% 42% 24% 34% 42% 25% 34% 42% 24% 34% N = 753 * Media de 2 mediciones obtenidas en visitas antes del ingreso y al ingreso al estudio Sin diferencias significativas entre los grupos de estudio en características basales Mediana de seguimiento = 112 semanas; 78% de pacientes completaron el protocolo. Sin diferencias entre grupos de estudio en duración de seguimiento y en razones de pérdida de seguimiento A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Probabilidad de no fallo virológico (%) Todos los pacientes % Probabilidad de no fallo de régimen (%) Todos los pacientes % 100 90 90 80 80 70 70 60 60 p = 0. 006 EFV vs LPV/r 50 p no significativa * = 0, 03 EFV vs LPV/r 50 40 40 EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r 30 30 Semanas 0 0 N = 253 N = 250 EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r Semanas 0 24 48 72 96 120 144 210 215 186 185 189 173 168 181 142 140 149 73 74 73 19 14 17 250 253 250 188 193 195 160 159 169 142 143 155 113 116 126 55 52 59 13 11 14 * Nivel de significancia del valor de p con ajuste por múltiples comparaciones = 0. 014 A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Probabilidad de no fallo virológico (%) HIV RNA > 100, 000 c/m. L en el cribado 100 % 100 90 90 80 80 70 70 p = 0. 01 EFV vs LPV/r p = 0. 02 EFV vs EFV + LPV/r 60 60 p = 0. 02 EFV + LPV/r vs LPV/r 50 50 40 40 EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r 30 0 N = 121 N = 128 N = 122 EFV + 2 NRTI LPV/r + 2 NRTI EFV + LPV/r 30 Semanas 0 A 5142 HIV RNA < 100, 000 c/m. L en el cribado % Semanas 0 24 48 72 96 120 144 108 105 102 96 90 81 81 76 67 66 40 32 35 11 6 9 129 130 128 102 105 113 90 95 103 83 87 100 66 73 83 33 42 38 8 8 9 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r 100 % HIV RNA < 50 c/m. L 89% (IC 95%: 84 -93) 90 83% (IC 95%: 76 -88) 80 77% (IC 95%: 71 -83) 70 60 p = 0. 003 EFV vs LPV/r 50 40 Efavirenz + 2 NRTI 30 Lopinavir/r + 2 NRTI 20 EFV + LPV/r 10 0 N= N= N= A 5142 Semanas 0 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 250 236 224 212 201 178 253 235 226 217 201 177 250 242 228 217 206 180 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Resultados virológicos e inmunológicos Fallo virológico % HIV RNA < 50 c/m. L en S 96 (IC 95%) Efavirenz + INTR 24% 89 (84 -93) Lopinavir/r + INTR 37% Efavirenz + lopinavir/r 29% Mediana (RIC) de aumento de CD 4 (/mm 3) en S 96 230 (142 -353) p = 0. 01 vs LPV/r o EFV + LPV/r 77 (71 -83) 287 (155 -422) p = 0. 003 vs EFV 83 (76 -88) 273 (176 -419) Razones de riesgo (IC 95%) para tiempo hasta fallo virológico o hasta fallo de régimen Tiempo hasta fallo virológico 0. 63 (0. 45 -0. 87) 0. 86 (0. 61 -1. 21) 1. 30 (0. 95 -1, 77) EFV vs LPV/r EFV vs EFV + LPV/r Tiempo hasta fallo de régimen 0. 75 (0. 57 -0. 98) 0. 93 (0. 70 -1. 23) 1. 21 (0. 93 -1. 56) Razones de riesgo (IC 95%) para fallo virológico * A 5142 Sexo femenino 1. 38 (1. 01 -1. 89) Raza negra 1. 57 (1. 18 -2. 08) Edad más joven 1. 23 (1. 06 -1. 45) Recuento de CD 4 más bajo 1. 14 (1. 01 -1. 27) * Modelo multivariable de Cox estratificado según los 3 factores basales Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Eventos clínicos o alteraciones de laboratorio grado 3 o 4 EFV + 2 NRTI (1) N = 250 LPV/r + 2 NRTI (2) N = 253 EFV + LPV/r (3) N = 250 17% 18% 17% 6% 6% 8% < 1% 3% 3% Náusea 3% 2% 3% Mácules, pápulas o rash 2% 1% 3% Cefalea 2% 4% 1% Cualquier alteración 29% 32% 43% Creatina kinasa > 5 x ULN 3% 3% 6% Neutrofilos < 750/mm 3 4% 7% 5% LDL-colesterol en ayunas > 190 mg/d. L 3% 1% 6% < 0. 05 (2 vs 3) Triglicéridos en ayunas > 750 mg/d. L 2% 6% 14% < 0. 05 (1 vs 3) < 0. 05 (1 vs 2) < 0. 05 (2 vs 3) Aminotransferasa hepática > 5 x ULN 4% 6% 8% < 0. 05 (1 vs 3) Lipasa > 2 x ULN 9% 4% 5% < 0. 05 (1 vs 2) 3% 1% 0 < 0. 05 (1 vs 3) Algún signo o síntoma nuevo, grado 3 o 4 Dolor o malestar Diarrea o heces sueltas p < 0. 05 (1 vs 2) Alteraciones de laboratorio grado 3 o 4 Lipoatrofia clínica < 0. 05 (1 vs 3) < 0. 05 (2 vs 3) Toxicidad llevando a suspensión de una o más drogas = 18% (sin diferencia significativa entre los 3 grupos) A 5142 ULN: límite normal superior Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r Mutaciones de resistencia al momento del fallo virológico EFV + 2 NRTI (1) N = 250 LPV/r + 2 NRTI (2) N = 253 LPV/r + EFV (3) N = 250 Fallo virológico, n (%) 60 (24%) 94 (37%) 73 (29%) Genotipo disponible, n 46 78 56 > 1 mutación mayor, n (%) 22 (48%) 16 (21%) 39 (70%) 0. 03 (1 vs 3) < 0. 001 (3 vs 2) 0. 002 (1 vs 2) Cualquier mutación para INTR, n (%) 14 (30%) 15 (19%) 6 (11%) 0. 02 (1 vs 3) M 184 V, n (%) 8 (17%) 13 (17%) 1 (2%) 0. 01 (1 vs 3) < 0. 01 (3 vs 2) K 65 R, n (%) 3 (7%) 0 0 0. 05 (1 vs 2) TAMs *, n (%) 2 (4%) 1 (1%) 2 (4%) - 20 (43%) 2 (3%) 37 (66%) 0. 03 (1 vs 3) 11 (24%) 0 31 (55%) 0. 02 (1 vs 3) 0 0 2 (4%) - 12 (26%) 1 (1%) 4 (7%) 0. 01 (1 vs 3) < 0. 001 (1 vs 2) Cualquier mutación para INNTR , n (%) K 103 N, n (%) Mutación mayor para proteasa **, n (%) Mutación asociada a 2 clases de droga, n (%) p * 41 L, 67 N, 70 R, 210 W, 215 Y/F y 219 Q/E; ** 30 N, 32 I, 33 F, 46 I, 47 A/V, 48 V, 50 L/V, 82 A/F/L/S/T, 84 V y 90 M A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106

ACTG A 5142: [(EFV vs LPV/r) + 2 INTR] vs EFV + LPV/r § Resumen - Conclusiones – – – – – Estudio randomizado a 96 -semanas comparando 3 regímenes para terapia inicial de HIV Menos fallo virológico con EFV + 2 INTR que con LPV/r + 2 INTR Régimen ahorrador de INTR de EFV + LPV/r: eficacia virológica similar a EFV + 2 INTR pero más frecuencia de resistencia INNTR y alteraciones lipídicas Tendencia no significativa hacia un menor tiempo hasta fallo del régimen con LPV/r + 2 INTR comparado con EFV + 2 INTR Sin diferencia significativa entre los 3 grupos en el tiempo hasta toxicidad limitante por tratamiento Menores incrementos de recuento de CD 4 con EFV + 2 INTR comparado con los 2 grupos de LPV/r Emergencia de resistencia a INTR sin diferencia significativa entre EFV + 2 INTR y LPV/r + 2 INTR; mutaciones a 2 clases droga significativamente más frecuentes con EFV + 2 INTR; fallo de EFV + INTR asociado con alta frecuencia de resistencia a INNTR; fallo de LPV/r + 2 INTR no asociado con resistencia a LPV Este estudio muestra moderada superioridad en eficacia de EFV + 2 INTR comparado con LPV/r + 2 INTR para terapia inicial de la infección por HIV-1 Los resultados resaltan la complejidad para elegir la terapia inicial con la necesidad de tomar en consideración muchos factores, incluyendo respuesta virológica e inmunológica, tolerabilidad, toxicidad a corto y largo plazo, y las consecuencias de resistencia asociadas con el fallo virológico A 5142 Riddler SA. NEJM 2008; 358: 2095 -2106