Comparacin de INNTR vs INNTR ENCORE EFV vs

Comparación de INNTR vs INNTR § ENCORE § EFV vs RPV – ECHO-THRIVE – STAR § EFV vs ETR – SENSE § DOR vs EFV – DRIVE-AHEAD

Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF § Diseño Randomización* 1 : 1 Doble ciego > 18 años Naïve de ARV Carga viral > 1 000 c/m. L Cualquier nivel de CD 4 e. GFR (CG) ≥ 50 m. L/min No resistencia primaria a DOR, EFV, NRTI N = 364 S 48 S 96 DOR 100 mg/3 TC/TDF QD + placebo EFV/FTC/TDF + placebo N = 364 * La randomización fue estratificada por carga viral (< o > 100 000 c/m. L) al screening y coinfección con hepatitis B o C DOR/3 TC/TDF : 1 tableta una vez al día en tableta única § Objetivos – No inferioridad de DOR a S 48: % CV < 50 c/m. L por intención de tratar, analisis snapshot (límite inferior de IC 95% para la diferencia = - 10%, poder 90%) – Superioridad de DOR para eventos adversos neuropsiquiátricos a S 48 DRIVE-AHEAD Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF Características basales y disposición DOR/3 TC/TDF (N = 364) EFV/FTC/TDF (N = 364) Edad mediana, años 32 30 Mujeres, % 16 15 SIDA, % 13 15 CV (log 10 c/m. L), media 4. 4 4. 5 20 23 435 416 12 13 51 (14%) 18 10 1 6/8 1/7 61 (17%) 10 23 3 7 / 11 2/5 CV > 100 000 c/m. L, % CD 4 cell (/mm 3), media CD 4 < 200/mm 3, % Discontinuación a S 48, N (%) Pérdida de eficacia, N Evento adverso, N Muerte, N Pérdida de seguimiento/retiro de consentimiento, N Incumplimiento / Otros, N DRIVE-AHEAD Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

58 Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF Endpoint primario: CV < 50 c/m. L a S 48 (ITT, snapshot) 100 % Diferencia (IC 95%) 84 80 81 DOR/3 TC/TDF (N = 364) EFV/FTC/TDF (N = 364) EFV DOR 3. 5 60 -2. 0 9. 0 40 20 11 10 5 9 0 Respuesta No respuesta virológica No datos ‒ 10% 0 + 10% § Incremento de CD 4 a S 48 (ITT, NC = F) – DOR: + 198/mm 3 – EFV: + 188/mm 3 § CV < 50 c/m. L a S 48 (fallo observado) ‒ CV basal ≤ 100 000 c/m. L: DOR: 90. 6% vs EFV: 91. 1 % ‒ CV basal > 100 000 c/m. L: DOR: 81. 2 % vs EFV: 80. 8 % DRIVE-AHEAD Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

60 Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF Fallo virológico definido por protocolo (PDVF) § Definición – No respuesta: CV ≥ 200 c/m. L a S 24 o S 36 o CV confirmada ≥ 50 c/m. L a S 48 – Rebote: CV confirmada ≥ 50 c/m. L luego de tener < 50 c/m. L DORCV /3 TC/TDF (N = 364) EFV/FTC/TDF (N = 364) 22 (6. 0%) 14 (3. 8%) Fallo virológico, N No respuesta/Rebote 6 16 4 10 Discontinuaciones sin PDVF, N 35 50 Genotipo exitosamente realizado, N Resistencia primaria a INNTR Resistencia primaria a NRTI 23 6* 5* 24 12 ** 5 ** * Mutaciones INNTR: Y 188 L; V 106 I, F 227 C; V 106 V/I, H 221 H/Y, F 227 C; V 106 A, P 225 H, Y 318 Y/F; V 106 M/T, F 227 C/R ; NRTI mutations : M 41 L, M 184 V; K 65 R; K 65 K/R, M 184 V ** Mutaciones INNTR : K 103 N; K 103 N, E 138 E/G; K 103 N; G 190 E; K 103 N, M 230 L; G 190 E; K 103 N, V 108 V/I, T 369 T/A/I/V; K 103 N; K 101 K/N, K 103 N, P 225 P/H ; Mutaciones NRTI: V 118 I, M 184 V; M 184 V, K 219 K/E; K 65 K/R, M 184 M/I DRIVE-AHEAD Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

62 Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF Eventos adversos, % DOR/3 TC/TDF (N = 364) EFV/FTC/TDF (N = 364) Evento adverso relacionado con la droga 31 63 Evento adverso serio 4 6 Discontinuación por EA relacionado con la droga 3 2 7 6 1 <1 1 1 13 11 11 9 8 5 5 12 14 9 37 11 12 12 <1 1 2 <1/1 1 3 2 3 1 1/1 1 3 Discontinuación por EA serio relacionado con la droga Evento adverso en ≥ 10% en cualquier grupo Cefalea Diarrea Nasofaringitis Mareos Nauseas Sueños anormales Rash Anomalías de laboratorio grado 3 -4 LDL-colesterol Triglicéridos Creatinina AST / ALT Lipasa CPK DRIVE-AHEAD Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF % con evento adverso neuropsiquiátrico predifinido a S 48 % p < 0. 001 40 37. 1 DOR/3 TC/TDF EFV/FTC/TDF p < 0. 001 30 25. 5 20 12. 1 10 p = 0, 033 8. 8 8. 2 4. 4 4. 1 6. 6 0. 3 0 Mareos DRIVE-AHEAD Desordenes y disturbios del sueño Alteración del sensorio Depresión y suicidio Autoagresión 1. 1 Psicosis y desordenes psicóticos Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF Lipidos en ayunas (mg/d. L): Cambio del basal a S 48 25 21. 8 DOR/3 TC/TDF EFV/FTC/TDF p < 0, 0001 20 15 22. 0 p < 0, 0001 13. 3 8. 5 8. 7 10 5 1. 9 0 -5 -1. 6 -3. 8 -2. 0 -15 DRIVE-AHEAD LDL-C Colesterol No-HDL Colesterol -12. 4 Triglicéridos HDL-C Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44

Estudio DRIVE-AHEAD: DOR/3 TC/TDF vs EFV/FTC/TDF § Conclusiones a semana 48 – En pacientes HIV positivos naïve de tratamiento, DOR/3 TC/TDF administrado una vez al día demostró: • Potencia antiviral con eficacia no inferior a EFV/FTC/TDF independientemente de la carga viral basal • Baja tasa de resistencia con solo 1. 6% de los participantes que desarrollaron resistencia a alguna droga durante las 48 semanas del estudio – DOR/3 TC/TDF fue bien tolerada y segura: • El perfil de efectos neuropsiquiátricos fue superior a EFV/FTC/TDF, con menor proporción de participantes con eventos adversos neuropsiquiátricos en las categorías de mareos, desórdenes y disturbios del sueño y alteración del sensorio • El perfil lipídico fue superior a EFV/FTC/TDF, según lo evaluado por diferencia del LDL-C y FDL-C respecto al basal DRIVE-AHEAD Orkin C. Clin Infect Dis. 2019 ; 68: 535 -44