Comparacin de inhibidores de la integrasa vs EFV

Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV § STARTMRK § GS-US-236 -0102 § SINGLE

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC § Diseño Randomización* 1: 1 Doble ciego > 18 años ARV-naïve Carga viral > 5, 000 c/m. L Sin limite de CD 4 No resistencia al EFV, TDF o FTC S 48 S 96 N = 282 RAL 400 mg BID + EFV placebo TDF/FTC QD N = 284 EFV 600 mg QD + RAL placebo TDF/FTC QD *La randomización fue estratificada por carga viral (< o > 50, 000 c/m. L) basal y coinfección con hepatitis B § Objetivos – No inferioridad de RAL vs EFV: % carga viral < 50 c/m. L por protocolo, abandono= fallo (margen inferior del IC 95% con 2 colas = - 12%, poder = 90%) STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009; 374: 796 -806

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Características basales y disposición de pacientes RAL EFV Randomizados, n 282 284 Pacientes tratados elegibles, n 281 282 Mediana edad, años 37 36 19% 18% 41% / 12% / 47% 44% / 8% / 48% 5. 1 5. 0 Carga viral > 100, 000 c/m. L 55% 51% Carga viral > 50, 000 c/m. L 72% 70% CD 4/mm 3, mediana 212 204 CD 4 < 50/mm 3 10% 11% HBs. Ag+ o HCV Ab+ 6% 6% 24 (8. 5%) 35 (12. 4%) Por falta de eficacia n=4 n=2 Por adversos eventos n=8 n = 17 Mujeres Blancos/Negros/Otros Carga viral (log 10 c/m. L), mediana Discontinuación a S 48 RAL fue administrado con o sin alimentos, EFV por la noche en ayunas, TDF/FTC por la mañana con alimentos STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009; 374: 796 -806

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Respuesta al tratamiento a semana 48 Carga viral < 50 c/m. L RAL % 100 Análisis primarios 86. 1 81. 9 EFV Por protocolo, Fallo observado * 91. 6 89. 1 75 50 Carga viral < 50 c/m. L a S 48 (fallo observado según factores basales) Basal RAL EFV RNA < 5 log 10 c/m. L RNA > 5 log 10 c/m. L 92. 5% 90. 9% 89. 1% 89. 2% CD 4 > 200/mm 3 CD 4 < 200/mm 3 94. 4% 88. 3% 92. 4% 85. 6% Subtipo HIV-1 B Subtipo no-B 90. 3% 96. 3% 88. 5% 90. 9% 25 n = 281 282 263 258 PP, NC = F IC 95% para la diferencia = - 1. 9 ; 10. 3 STARTMRK IC 95% para la diferencia = - 2. 6 ; 7. 7 * Excluyendo discontinuaciones por intolerancia o razones no relacionadas al tratamiento Media de aumento de CD 4/mm 3 a S 48 (análisis de fallos observados) : 189 (RAL) vs 163 (EFV) (p = 0. 0184) Lennox JL. Lancet 2009; 374: 796 -806

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC § Seguridad a S 48 RAL EFV p Relacionados a la droga 44. 1% 77. 0% < 0. 0001 EA serios relacionados a la droga 1. 4% 1. 8% NS Discontinuaciones por EA 3. 2% 6. 0% NS EA relacionados a la droga 5. 0% 8. 5% NS Discontinuaciones por EA 0 0. 4% NS 16% 32% < 0. 0001 Cefaleas 4% 5% Mareos 1% 6% Insomnio 4% 3% Eventos adversos clínicos Eventos adversos de laboratorio Eventos adversos clínicos de grado moderado a severo No hubo diferencias en la incidencia de otros EA reportados en > 2% de los pacientes Anormalidades de laboratorio grado 3 o 4 LDL-colesterol en ayunas > 4. 92 mmol/L 1% 4% Incidencia de otras anormalidades < 2%, sin diferencias entre ramas STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009; 374: 796 -806

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC § Seguridad: síntomas neuropsiquiátricos – En semana 8 • EA relacionados al SNC ocurrieron en 10% de los pacientes en RAL vs 18% en la rama EFV (p = 0. 0149) • Análisis retrospectivo de sensitividad (síntomas adicionales ) > 1 síntoma del SNC: 20% vs 52% (p < 0. 0001) • La mayoría de los síntomas fueron autolimitados – En semana 48 • La incidencia acumulativa de EA relacionados al SNC eventos fue significativamente menor en la rama RAL: 14% vs 23% en el análisis principal (p = 0. 0044); 26% vs 59% en el análisis de sensitividad (p < 0. 0001) • Estos eventos fueron generalmente leves: 62% de RAL vs 79% de EFV • Solo 1 paciente, en EFV, discontinuaron el estudio a causa de EA relacionados al SNC STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009; 374: 796 -806

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Resultados acumulativos a 5 años RAL N = 281 EFV N = 282 71. 0% 61. 3% 374 312 19. 6% 20. 9% No respuesta 3. 6% 8. 5% Rebote 16. 0% 12. 4% Muerte 5 (1. 8%) Discontinuacion 71 (25. 2%) 98 (34. 5%) Debida a falta de eficacia 6 10 Debida a EA clinicaos 14 25 Debida a EA de laboratorio 0 3 Debida a otras razones 51 60 52. 0% 80. 1% Carga viral < 50 c/m. L Media de cambio de CD 4/mm 3 desde el basal Fallo virológico confirmado (carga viral > 50 c/m. L) Eventos adversos clinicos relacionados a la droga STARTMRK Rockstroh JK, JAIDS 2013; 63: 77 -85

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Tasa de discontinuación acumulativa debida a AE (%) 20 18 RAL EFV 16 Log rank p-value = 0. 023 14 12 10 8 6 4 2 0 0 16 32 48 60 72 84 96 140 168 192 216 240 Semanas Numero en riesgo STARTMRK 120 281 272 265 262 255 246 231 227 223 217 190 282 272 257 254 245 235 221 213 200 196 183 Rockstroh JK, JAIDS 2013; 63: 77 -85

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Respuesta al tratamiento a semana 240 (5 años) Carga viral < 50 c/m. L RAL % 100 75 Primary analysis PP, NC = F EFV Per protocol, observed-failure * 89. 2 80. 7 71. 0 61. 3 50 Carga viral < 50 c/m. L (análisis de fallo observado) por factores basales Basal RAL EFV RNA < 5 log 10 c/m. L RNA > 5 log 10 c/m. L 94% 85% 78% 83% CD 4 > 200/mm 3 CD 4 < 200/mm 3 82. 5% 88. 3% 78. 7% 85. 6% Subtipo HIV-1 B Subtipo no-B 90% 87% 79% 84% 25 N = 279 Diferencia (IC 95%) = 9. 5% (1. 7 ; 17. 3) Superioridad 263 258 Diferencia (IC 95%) = 8. 6% (1. 9 ; 15. 5) Superioridad * Exclusión de discontinuaciones debidas a intolerancia por razones no relacionadas al tratamiento STARTMRK Incrementos en triglicéridos en ayunas, colesterol total, colesterol HDL, y colesterol LDL desde el basal fueron significativamente menores a S 240 (p < 0. 005) con RAL que con EFV Rockstroh JK, JAIDS 2013; 63: 77 -85

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Resumen acumulativo de resistencia genotípica: datos de pacientes con RNA > 400 c/m. L al tiempo del fallo virológico hasta la semana 240 RAL N = 281 EFV N = 282 55 (19. 6%) 59 (20. 9%) 23* 20 Resistencia aislada a RAL o EFV 1 7 Resistencia a RAL o EFV, y resistencia a INTR 3 3 Resistencia aislada a INTR 3 2 Fallo virológico confirmado definido por el protocolo (carga viral > 50 c/m. L) Datos disponibles de resistencia (carga viral > 400 c/m. L) § Emergencia de resistencia a RAL en 4 pacientes (1. 4%) Datos de secuenciación de 4 pacientes con emergencia de mutaciones asociadas a RAL – – STARTMRK Q 148 H + G 140 S Q 148 R + G 140 S Y 143 Y/H + L 74 L/M + E 92 Q +T 97 A Y 143 R El gen de la integrasa no amplifico en 5 casos Rockstroh JK, JAIDS 2013; 63: 77 -85

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Eventos adversos relacionados a la droga en > 5% en cualquier grupo a 5 años Trastornos gastrointestinales Diarrea Flatulencia Nauseas Trastornos generales Fatiga Trastornos del SNC Mareos Cefaleas Somnolencia Trastornos psiquiátricos Sueños anormales Insomnio Pesadillas Trastornos de piel y tejido celular subcutáneo Rash STARTMRK RAL EFV 5. 3% 3. 6% 8. 9% 9. 9% 5. 0% 11. 0% 4. 3% 8. 9% 7. 8% 9. 3% 1. 1% 35. 1% 14. 2% 7. 4% 6. 8% 7. 5% 2. 8% 13. 1% 8. 2% 5. 3% 1. 1% 8. 2% Rockstroh JK, JAIDS 2013; 63: 77 -85

Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC § Resumen – Conclusiones – A 48 semanas de tratamiento, RAL fue no inferior a EFV, en combinación con TDF/FTC. La no inferioridad virológica de RAL fue confirmada a S 24. RAL fue superior a EFV para el resultado virológico a semana 240 – RAL + TDF/FTC llevo a más rápido descenso de la carga viral (significativamente mas pacientes con carga viral < 50 c/m. L a semanas 2 a 16) – Mayor incremento en CD 4 se observo en el grupo RAL, fue significativo desde S 156 – Al fallo virológico, mutaciones de resistencia a RAL se encontraron en pocos casos – RAL se asocio significativamente con menos eventos adversos en general y los relacionados con la droga, así como con eventos del SNC que con EFV – La media de cambios en lípidos fue menor para RAL que para EFV – RAL + TDF/FTC es una alternativa a EFV + TDF/FTC como combinación en pacientes HIV + naïve de tratamiento STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009; 374: 796 -806; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 63: 77 -85