Comparacin de inhibidores de la integrasa vs EFV
Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV § STARTMRK § GS-US-236 -0102 § SINGLE
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD § Diseño Randomización* 1: 1 Doble ciego > 18 años ARV-naïve Carga viral > 1 000 c/ml Sin restricción de CD 4 Hbs. Ag negativo Sin resistencia genotípica HLA-B*5701 negativo N = 422 S 96 DTG 50 mg + ABC/3 TC FDC QD TDF/FTC/EFV placebo N = 422 S 144 Abierto TDF/FTC/EFV QD DTG placebo + ABC/3 TC placebo *Randomización estratificada por carga viral (< o > 100, 000 c/ml) y CD 4/mm 3 (< o > 200) al screening § Objetivo – No inferioridad de DTG A S 48: % carga viral < 50 c/m. L por intención de tratar, análisis snapshot (nivel de significancia a 1 cola del 2. 5%, margen inferior del IC 95% para la diferencia= -10%, poder= 90%) SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 1807 -18
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD Características basales y disposición de pacientes DTG + ABC/3 TC N = 414 TDF/FTC/EFV N = 419 36 35 Mujeres 16% 15% Carga viral (log 10 c/ml), mediana 4. 67 4. 70 Carga viral > 100, 000 c/ml 32% 31% CD 4 (/mm 3), mediana 335 339 CD 4 < 200 por mm 3 14% 15% Coinfeccion hepatitis C 7% 7% 51 (12. 3%) 84 (20. 0%) Por falta de eficacia N = 14 N = 13 Por eventos adversos N = 10 N = 42 Perdida de seguimiento N = 14 N=9 N=7/N=5 N = 7 / N = 11 Mediana de edad, años Discontinuación a S 48 Desviación de protocolo / retiro de consentimiento SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 1807 -18
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD Respuesta al tratamiento a semana 48 Carga viral < 50 c/ml % 100 DTG + ABC/3 TC TDF/FTC/EFV Análisis primario 87. 9 89. 8 80. 7 81. 3 75 50 Diferencias en supresión viral fueron también observados en subgrupos demográficos claves incluyendo raza, sexo, edad y pacientes con carga viral > 100 000 c/ml en el basal 25 0 ITT, snapshot Por protocolo Diferencia ajustada (IC 95%) = 7% (2 ; 12) Diferencia ajustada (IC 95%) = 9% (4 ; 13) Media ajustada de incremento de CD 4/mm 3 a S 48 : + 267 para DTG + ABC/3 TC + 208 para TDF/FTC/EFV (p<0. 001) Superioridad de DTG + ABC/3 TC SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 1807 -18
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD Respuesta al tratamiento a semana 96 Carga viral < 50 c/ml (ITT, snapshot) DTG + ABC/3 TC TDF/FTC/EFV % 100 DTG : 80% 80 EFV : 72% 60 Diferencia ajustada a S 96 (IC 95%) : + 8. 0 % (+ 2. 3 % ; + 13. 8 %) ; p = 0. 006 40 20 0 0 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semanas SINGLE Walmsley S. JAIDS 2015; 70: 515 -9
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD HIV-1 RNA < 50 c/m. L a S 144, ITT snapshot 100 % 88 80 95%IC para la diferencia DTG + ABC/3 TC (N = 414) TDF/FTC/EFV (N = 419) 81 Favorece DTG+ABC/3 TC Favorece EFV/TDF/FTC 80 7. 4% 72 71 2. 5% 63 8. 0% 2. 3% 14. 6% 2% 0 -5% 40 W 96 13. 8% 8. 3% 60 S 48 12. 3% S 144 15% 30 20 20 5 0 S 48 S 96 S 144 Exito virológico SINGLE 6 S 48 7 8 S 96 10 13 7 S 144 Fallo virológico 7 S 48 18 12 S 96 S 144 Sin datos virológicos Walmsley S. JAIDS 2015; 70: 515 -9
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD HIV-1 RNA < 50 c/ml según factores de estratificación basal DTG + ABC/3 TC Resultados S 48 Carga viral TDF/FTC/EFV N respondedores/N estudiados ≤ 100, 000 c/ml 253/280 (90. 4%) 238/288 (82. 6%) > 100, 000 c/ml 111/134 (82. 8%) 100/131 (76. 3%) > 200/mm 3 319/357 (89. 4%) 290/357 (81. 2%) < 200/mm 3 45/57 (78. 9%) 48/62 (77. 4%) ≤ 100, 000 c/ml 204/280 (73%) 185/288 (64%) > 100, 000 c/ml 92/134 (69%) 80/131 (61%) > 200/mm 3 262/357 (73%) 230/357 (64%) < 200/mm 3 34/57 (60%) 35/62 (56%) Recuento de CD 4 Resultados S 144 Carga viral Recuento de CD 4 SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 1807 -18; Walmsley S. JAIDS 2015; 70: 515 -9
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD § § Fallo virológico (Definición) – 2 cargas virales consecutivas > 50 c/ml, en S 24 o posterior Criterios para testear resistencia – Todos los pacientes con fallo virológico definido por el protocolo (PDVF) – Genotipado de transcriptasa reversa e integrase en el basal y primera muestra ante la sospecha de fallo virológico Resistencia al fallo virologico (PDVF) DTG + ABC/3 TC , N = 414 TDF/FTC/EFV, N = 419 D 0 -S 48 -96 S 96 -144 18 (4. 3%) 7 14 17 (4. 1%) 8 8 Genotipo de integrasa al basal y al tiempo del PDVF 7 - - Mutaciones emergentes de integrasa 0* 0 0 0 Genotipo de transcriptasa reversa al basal y al tiempo de PDVF 9 - - Mutaciones emergentes a INTR Mutaciones emergentes a INNTR 0 0 0 1 (K 65 R) 4** 0 2*** 0 0 PDVF * Polimorfismo E 157 Q/P en 1 paciente sin cambios en el genotipo ** N = 1 con K 101 E, N = 1 con K 103 N, N = 1 con G 190 A, N = 1 con K 103 N + G 190 A ; **** N = 2 con K 103 K/N SINGLE Walmsley S, ICAAC 2012, Abs. H 556 b ; Walmsley S. NEJM 2013; 369: 807 -18 ; Pappa K. ICAAC 2014, Abs. H-647 a ; Walmsley S. JAIDS 2015; 70: 515 -9
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD Eventos adversos y anormalidades de laboratorio a semana 48 DTG + ABC/3 TC TDF/FTC/EFV 10 (2. 4%) 42 (10. 0%) Trastornos psiquiátricos, N 2 15 Trastornos del sistema nervioso, N 0 13 Trastornos de piel y tejido celular subcutáneo, N 2 8 Trastorno gastrointestinales, N 0 8 Trastornos generales, N 0 7 Bronquitis 2% 3% Diarrea 5% 4% Nausea 2% 3% Insomnio 4% 4% Ansiedad 2% 3% Depresion 2% 3% Cefalea 3% 3% Mareos < 1% 5% Aumento de ALT, grado 2 -4 2% 5% Aumento de AST, grado 2 -4 2% 5% Eventos adversos causantes de discontinuación de la droga en estudio Eventos adversos of grade 2 -4 in > 3% en ninguno de los grupos Rash SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 1807 -18
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD § Insomnio fue mas frecuente en la rama DTG a S 48 (15% vs 10%) § Cambio en creatinina a S 48 en DTG: + 0. 12 a 0. 15 mg/dl (10. 56 a 13. 2 mmol/l), con pico a S 2, luego estable Eventos adversos serios relacionados a la droga en estudio A semana 48 Entre S 48 y S 144 DTG + ABC/3 TC TDF/FTC/EFV N=1 N=8 Hipersensibilidad a la droga (sospechada), N = 1 Evento psiquiátrico, N = 4 Hipersensibilidad a la droga , N = 2 ACV, N = 1 Fallo renal, N = 1 N=1 Osteonecrosis Sincope « Reacción de hipersensibilidad a ABC » fue reportada entre SW 0 y S 96 en 2 pacientes en la rama DTG + ABC/3 TC vs 5 en la rama TDF/FTC/EFV SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 1807 -18 ; Pappa K. ICAAC 2014, Abs. H-647 a ; Walmsley S. JAIDS 2015; 70: 515 -9
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD Media de cambio desde el basal en marcadores de recambio óseo(%) 100 % Telopéptido C cross-linked del colágeno tipo 1 (CTX-1) 80 68 56 60 p < 0. 001 40 33 20 p=0. 02 39 p< 0. 001 DTG + ABC/3 TC EVF/TDF/FTC 100 % 27 25 S 48 S 96 S 144 356 330 297 304 255 Fosfatasa alcalina Óseo-específica (BSAP) 76 80 60 60 p< 0. 001 40 BL DTG + ABC/3 TC EVF/TDF/FTC SINGLE 50 32 23 S 48 S 96 S 144 361 327 335 299 304 252 15 0 p< 0. 001 48 60 p< 0. 001 p=0. 017 33 32 22 21 23 S 48 S 96 S 144 358 328 336 299 301 253 40 0 BL DTG + ABC/3 TC EVF/TDF/FTC 100 Propéptido terminal del procolágeno tipo 1 (P 1 NP) % 80 p<0. 001 p< 0. 001 20 80 Osteocalcina (OC) 20 0 BL DTG + ABC/3 TC EVF/TDF/FTC 100 % 66 64 60 p< 0. 001 40 20 30 38 p<0. 001 45 31 0 BL DTG + ABC/3 TC EVF/TDF/FTC S 48 S 96 S 144 361 332 336 301 306 256 Tebas P, AIDS 2015; 29: 2459 -64
Estudio SINGLE: DTG + ABC/3 TC vs TDF/FTC/EFV QD § Conclusión – DTG + ABC/3 TC QD tuvo mejor perfil de seguridad y fue superior a 48 semanas a TDF/FTC/EFV como terapia antirretroviral de inicio • Respuesta virológica superior con DTG + ABC/3 TC también observada en subgrupos demográficos claves y pacientes con carga viral > y < 100 000 c/ml en el basal • Superioridad estadística en la respuesta de CD 4 para DTG + ABC/3 TC • Superioridad virológica de DTG + ABC/3 TC confirmada a S 96 – No se detectaron nuevas mutaciones mayores a INSTI a 96 semanas con DTG – Menor ocurrencia de eventos adversos determinantes de discontinuación con DTG : 2% vs 10% – Significativa menor frecuencia de reportes de eventos neuropsiquiátricos y rash con DTG + ABC/3 TC • Excepto para insomnio (15% vs 10%) SINGLE Walmsley S. NEJM 2013; 369: 807 -18 ; Walmsley S. JAIDS 2015; 70: 515 -9
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