COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPDICOS EL TRATAMIENTO COMBINADO

¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS? EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Dr. Iñaki Lekuona Cardiología-HGU Osakidetza

SUMARIO 1. -Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y metabolismo del colesterol 2. -Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y objetivos lipídicos 3. - Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no siempre alcanza objetivos ó se tolera 4. -Opciones de tratamiento 5. -El tratamiento combinado: fundamento teórico 6. -Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño camino por recorrer

Apolipoproteína Estructura básica de una lipoproteína Fosfolípido (fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina) Colesterol libre Éster de colesterol Triglicérido Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998: 399– 420 3

APOLIPOPROTEÍNAS ØPrincipal contenido proteico de lipoproteínas Funciones: Ø Facilitan el transporte lipídico ØRegulan el metabolismo de lipoproteínas • lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT) • lipoprotein lipasa (LPL) • hepatic triglyceride lipase (HTGL) ØVectorizan lipoproteínas y su unión a receptores específicos de la superficie celular T G C B 100

LIPOPARTÍCULAS

LDL-colesterol Fosfolípido Colesterol Ésteres de Apolipoproteína B 100 Cada partícula de LDL contiene 1. 500 moléculas de ésteres de colesterol en un core lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B 100 colesterol

METABOLISMO DEL COLESTEROL Intestino 33% Col. de dieta Depósitos de colesterol (micelas) 67% Col. biliar Acetil-Co. A Ácidos biliares Col. libre Hígado Col. Depósitos de colesterol NPC 1 L 1 Tejidos periféricos Apo B 100 hepática LDLR Receptores de restos VLDL l. DL CMR Esteroles fecales LDL CM Sangre Apo B 48 intestinal Ateroma 7

El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en quilomicrones y se secretan hacia la linfa Luz intestinal Enterocito (yeyuno) NPC 1 L 1 ACAT Éster de colesterol Colesterol libre Linfa ABCG 5/8 MTP Triglicérido Quilomicrón Lipasa 2 ácidos grasos + Apo B 48 DGAT Triglicérido Monoglicérido ACAT=acil-Co-A: colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa; MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos. 8

¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?

LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE ELECCIÓN

Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden necesitar un tratamiento más intensivo • En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL <70 mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones posibles son Ø Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor potencia Ø Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares o niacina

NIACINA

NIACINA

RESINAS

Fundamento Teórico para la Terapia de Coadministración Inhibición síntesis colesterol Inhibición absorción colesterol Inhibición síntesis + Inhibición absorción 300 Cambio % (teórico) 250 200 150 100 50 0 Síntesis colesterol Absorción intestinal colesterol Receptor LDL C-LDL

AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL CON ESTATINAS Miettinen et al J Lab Clin Med 2003

Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos C-LDL Colesterol Total Mean % change from baseline at 2 weeks 5 TG* C-HDL 2. 7 1. 9 0. 5 0 – 5 – 1. 9 – 5. 2 – 7. 9 – 10 – 15 – 20 – 25 – 15. 1** – 20. 4** Placebo Ezetimiba Sudhop T et al Circulation 2002; 106: 1943– 1948

QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN • demostración mecanística • hace el efecto que se espera según su mecanismo de acción ? • sumación o sinergia – reducir el LDLc – otros efectos: HDLc, TG, Apo. Lp, • efecto sobre el riesgo • reduce el riesgo cardiovascular • no incrementa otros riesgos – hepáticos, musculares – carcinogénesis

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS • n=618, t=6 semanas – P 1 dislipemia – elevado riesgo, no controlados – rosu 10 vs simva 20+eze 10 – On. . . 1. 2. 3. 4. []% LDLc % ptes <100 mg/d. L o <70 mg/d. L []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apo. B, PCR reacciones adversas The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009; 63(4): 547– 559

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS – Objetivo. . . desplazamiento de curva de eficacia de simvastatina al asociarla con ezetimiba

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS p<0, 001 p=NS COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS Episodio adverso transaminasas [3 n] % creatinkinasa [5 n] % interrupción tto, causada x farmaco % >1 efecto adverso simva 20 rosu 20 +eze 10 0 0, 7 0 0 significación NS NS 1, 0 2, 2 NS 11, 2 7, 1 NS

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS – n=182(618), t=6 semanas – DM 2, P 1, dislipemia – elevado riesgo, no controlados – rosuvastatina 10 vs simva 20+eze 10 – On. . . 1. 2. 3. 4. []% LDLc % ptes <100 mg/d. L o <70 mg/d. L []% COL, HDLc, TG, col-no-HDL, apo. B, PCR reacciones adversas

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA • IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS LDLc HDLc TG

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA • VYTELD – n=1289, t=12 semanas – dislipémicos, P 1 o P 2, >65 años – atorva 10/20 vs simva 20+eze 10 – atorva 40 vs simva 40+eze 10 – On. . . – eficacia (objetivo mecanístico) – seguridad (ef 2) Foody J. Am J Cardiol 2010; 106: 1255– 1263

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN Condición STA EZE Ef 2º hepatopatía transaminasas x mismo nivel de seguridad que STA mialgia miopatía x mismo nivel de seguridad que STA cáncer (ENHANCE-SEAS) insuficiencia renal (SHARP) x x no se ha demostrado incremento la asociación es segura

EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS ATEROGÉNICAS Farnier M et al Atherosclerosis 2013; 229: 415 -422

ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBA comportamiento a largo plazo

ESTATINA+EZETIMIBA • La asociación es eficaz • reduce las concentraciones de LDL-c adecuadamente • hay datos que sugieren que en grupos de alto riesgo reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular • La asociación es segura • los datos de efectos secundarios no son distintos de sus componentes por separado • no se demuestra mayor incidencia de cáncer u otra enfermedad intercurrente o cocausal

EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS ENHANCE SEAS IMT Kastelein et al NEJM 2008 SHARP EAo Rossebo et al NEJM 2008 ERC Baigent et al Lancet 2011

EZETIMIBA UN FÁRMACO CONTROVERTIDO Green et al Renal Care 2012; 38: 138 -46

IMPROVE-IT

CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT

PROVE-IT LDL 66 VS 52 ? Cannon CP eta al NEJM 2004

Ezetimiba efecto protector similar a estatinas en eventos CV

HPS 2 THRIVE Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449 e 450

Ezetimiba añadido a dosis óptimas de estatinas incrementa de forma sustancial el % de pacientes en objetivos

CONCLUSIONES Ezetimiba Reduce lipoproteínas proaterogénicas, reduce la aterosclerosis en modelos animales y el hígado graso Valor clínico Uso coadyuvante en HF junto con altas dosis de estatinas Consigue alcanzar objetivos LDL en prevención secundaria Reduce eventos CV en pacientes con ERC Eficacia y seguridad, escasos efectos secundarios Ensayos controvertidos IMPROVE-IT?