Colite ulcerosa stato dellarte Gaetano Inserra Prof Aggregato

Colite ulcerosa: stato dell’arte Gaetano Inserra Prof. Aggregato di Gastroenterologia Università di Catania U. O. Medicina Interna AOU Policlinico – V. Emanuele Catania, 17/04/2012

COLITE ULCEROSA ü E’ una malattia della mucosa ü E’ meno gravata da complicanze ü Può essere guarita dalla colectomia ü In molti pazienti ha un decorso di lieve entità MA……….

EPIDEMIOLOGIA In the UK Incidence of UC: approx 10 -20 per 100 000 p/y Incidence of CD: approx 5 -10 per 100 000 p/y (Carter et al 2004) Incidence of IBD in children <16 yrs: 5. 2 per 100 000 p/y (Sawczenko & Sandhu 2003)

EPIDEMIOLOGIA Prevalence - The number of people suffering from a particular disease at any one time in a defined population, usually expressed as rate per 100 000 of the population. In the UK UC: 100 – 200 per 100 000 CD: 50 -100 per 100 000 (Carter et al 2004) Combined prevalence: 150 -250 per 100 000 in Northern Europe (Baburajan & Parkes 2003)

EPIDEMIOLOGIA IN Europa: 50. 000 - 68. 000 nuovi casi/ anno di colite ulcerosa 23. 000 - 41. 000 nuovi casi/anno di malattia di Crohn

Incidenza di CU in Italia City Milan Period 91 -93 Incidence/100000 8. 8 Florence 90 -92 9 Reggio Emilia 91 -93 8. 7 Modena 89 -92 3. 4 Bologna 89 -92 3. 4 Avellino 89 -92 5. 1 L’Aquila 89 -92 8. 5 Messina 89 -92 7. 1 Palermo 91 -93 10. 5

IBD incidence in Sicily 5 UC CD 8. 5/105 5. 8/105 PALERMO mean annual incidence mean 3 -yrs incidence rate 10 CD 10 5 9. 3/105 2. 5/105 MESSINA

Incidence of CD and UC in Copenhagen County/City + 50% + 170% Vind et al, AJG 2006; 101: 1274 -82

Gabriele Capurso || Change Password || View/Change User Information || Cite. Track Personal Alerts || Subscription HELP || Sign Out Figure 2 Recent time trends in the incidence of ulcerative colitis

Expected Observed

100% UC Severa mortalità I. v. steroids Oxford schedule 50% 5 -days regimen Early colectomy policy New drugs Cy. A, IFX 0% 1950 Truelove SC, et al. Br Med J 1955 Edwards FE, et al. Gut 1963 Jones HW, et al. Br Med J 1987 1965 1975 2005 Vickers CR, et al. J Gastroenterol 1981 Daperno M, et al. Dig Liver Dis 2004

% pazienti che ritengono che la loro vita sia condizionata dalla malattia

Percentuale cumulativa di colectomia nella CU Studio T 2 K . 1 2. 10 N Rischio Nord 50 0, 107 Sud 10 0, 039 Nord . 08 p=0, 012. 06. 0 4 Sud . 02 0 0 20 40 60 Mesi 80 100 120 140 Moum B, UEGW 2005

Storia naturale della RCU Evoluzione della RCU da 3 a 7 anni Dopo la diagnosi (in %) (n = 600) Attività clinica % dei pazienti attivo 18% ≥ 3 anni: : 28% 57% <3 anni: : 29% Remissione D 25% 3 7 ANNI Langholz E et al. Gastroenterology 1994.

Percentuale di incidenza di cancro colonrettale (CRC) per ogni paziente con CU Rischio di cancro colonrettale 2% a 10 anni 8% a 20 anni 18% a 30 anni Eaden, Gut 2001

% Pazienti Frequenza delle complicanze della CU in base all’estensione della malattia 70 Colite tossica, fulminante o severa 60 Dilatazione tossica 50 Chirurgia Sanguinamento 40 30 20 10 0 Colite totale n=410 Colite sinistra n=190 Proctite n=516 Tutte n=1116 Farmer RG et al. Dig Dis Sci. 1993; 38: 1137 -1146

Probabilità di colectomia (%) Effetti del fumo e della appendicectomia sul decorso della CU Non fumatori No appendicectomia 50 Fumatori No appendicectomia 30 Non fumatori appendicectomia 10 0 Fumatori appendicectomia 0 24 48 72 96 120 144 168 Mesi Cosnes, Gut 2002

Storia naturale della terapia con corticosteroidi nella CU Lungo termine Breve termine Attività della malattia Risposta completa Attività della malattia Risposta parziale Attività della malattia 54% 30% (41%– 67%) Risposta prolungata 49% (36%– 62%) (19%– 43%) Dipendenza da CS 22% (13%– 34%) Nessuna risposta 16% (8%– 27%) 100 Probabilità di chirurgia in tutti i pazienti 90 60 29% (18%– 41%) 40 20 0 0 30 60 90 Giorni 182 365 Faubion WA, Gastroenterolgy 2001

La Colite Ulcerosa è una malattia progressiva

1. Estensione • Presente nel 27 -54% dei pazienti • Influenza: ü Terapia ü Attività ü Rischio colectomia e ricoveri ü Rischio cancro e mortalità Fattori di rischio: • Età giovane • Manifestazioni extraintestinali • Non fumatori • Malattia refrattaria

Probabilità comulativa di estensione della Colite Ulcerosa 100 % 80 Proctosigmoiditi 60 40 Colite sinistra/estensiva 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Anni dopo la diagnosi Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996; 31: 260 -266

2. Formazione di stenosi Incidenza stimata tra l’ 1, 5 e l’ 11% Dovuta soprattutto a fibrosi ma anche a ipertrofia e contrazione dello strato muscolare Correlala a maggiore durata di malattia

3. Pseudopoliposi e ponti fibrosi Incidenza: 12. 5% Potenziali cause di sanguinamenti e anemizzazione Pseudopolipi giganti (rari) Causa di occlusioni o severa protidodispersione Ponti fibrosi Report come causa di urgenza ed incontinenza fecale anche in assenza di infiammazione

4. Dismotilità del colon Ridotta contrattilità soprattutto quella segmentante Feci molli o diarrea anche in assenza di flogosi

5. Disfunzioni anorettali Causa di urgenza, tenesmo e incontinenza fecale Ingrandimernto dello spazio presacrale Studi manometrici: retto ipersensibile e meno compliante

6. Alterata permeabilità Presente sia nelle fasi attive che in quiescenza

Potenziali complicazioni della colectomia nella Colite Ulcerosa ü ü ü ü Mortalità (<0. 5%) Occlusione intestinale Diarrea (5 -10 evacuaz/die) Incontinenza fecale Pouchite (46%) Fistola sulla pouch Impotenza (1. 2%) Diminuzione fertilità nella donna (56 -98%)

Etiopatogenesi

Ipotesi patogenetica In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dellinfiammazione conseguente squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie.

Geography and social status Life events Drugs Microbes and enteric flora Diet Permeability Environmental factors Appendectomy Smoking Immune system Genes Inflammatory bowel disease

Hypothetical Stages in the Pathogenesis of IBD Clinical disease Microscopic disease Abnormal permeability Diagnosis Immunoregulatory imbalance Birth: Exposure to environment Conception: Genetic susceptibility Triggering event Priming event Seidman E. (MB Cohen et al. , IBD, 1998)

Hypothetical causes of IBD Bacteria Environmental factor Permeability Genetic Immune system

Differenze tra normale intestino e MICI Fattori ambientali (Dieta, infezioni, Prodotti batterici, etc. ) Perdita di tolleranza MICI (Infiammazione non controllata) Infiammazione moderata Normale (Infiammazione controllata) Tolleranza Normale (Infiammazione controllata)

Dietary antigens T cell activation Proliferation Enteric flora Pathogens T cell activation Apoptosis Proliferation Normal apoptosis Physiological inflammation Apoptosis Increased apoptosis Controlled inflammation

Dietary antigens T cell activation Enteric flora T cell activation Pathogens T cell activation Apoptosis Proliferation Normal apoptosis Physiological inflammation Defective apoptosis Crohn’s disease Proliferation Apoptosis Increased apoptosis Controlled inflammation

The key question in IBD pathogenesis: HOW MANY THINGS MAY GO WRONG IN THE INTESTINAL MUCOSA?

Mucosal Immune System Activation Innate Immunuty Luminal antigens INFLAMMTION MLN Naive T cell Payer´s Patch Endothelial cells Th 1/Th 2 Activated T cell

Mucosal Immune System Activation Luminal antigens INFLAMMTION MLN Naive T cell Payer´s Patch Endothelial cells Th 1/Th 2 Activated T cell Adoptive immunity

Mucosal Immune System Activation Luminal antigens INFLAMMTION MLN Payer´s Patch Endothelial cells Suppressor T cells Naive T cell Apoptosis Th 1/Th 2 IL-10/TGF Activated T cell Counter-regulatory systems

Polarized CD 4+ T cells release distinct patterns of cytokines Th 1 Th 2 Interferon (IFN)- g IL-4, IL-5, IL-9, IL-13

Polarized CD 4+ T cells release distinct patterns of cytokines Th 17 Th 2 Interferon (IFN)- g IL-17 A, IL 17 F, IL-22 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 CD ? ? UC

IL-23 PLAYS A KEY ROLE IN EXPANDING TH 17 CELL RESPONSES DC IL-21 TGF- 1 + IL-6 IL-23 IL-1, TNF Naive T cell Th 17 Induction Maintenance

The subunit p 40 is a functional component of both IL-12 and IL-23 P-35 + IL-12 P-40 + IL-23 P-19

Anti-IL-23 p 19 prevents Bir 14 CD 4+ cell-mediated colitis Histological score Adapted from C O Elson, Gastroenterology 2007

Why doesn’t TGF-b 1 switch off inflammation in Crohn’s? TGF-b TGF-b IFN-g TGF-b Mo Th 1 TNF-a MMPs Stromal cells TNF-a IL-1 b MMPs Mucosal destruction MMPs

Smad 7 blocks TGF-beta signalling TGF RII TGF RI controls Smad 7 Smad 2/3 P 1 2 3 CD 1 2 UC 3 1 2 3 SMAD 7 Smad 2/3 Smad 4 P Crohn’s disease U S AS SMAD 7 P-SMAD 3 Gene expression TGF- + + + Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601

Anti-sense to Smad 7 allows TGF-b 1 to inhibit TNF transcripts in Crohn’s 50000 medium sense antisense TNF transcripts/mg total RNA 40000 30000 20000 10000 0 0 SEB + 0, 1 1 TGF- b (ng/ml) Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601 10

Regulatory T cells (Tregs) and mucosal immune system homeostasis Regulatory T cells (Tregs) play a pivotal role in the maintenace of mucosal immune system homeostasis Izcue A et al. , Immunol Rev, 2006 Th 1/Th 2 Fox. P 3 Naive T cell Tregs Activated T cell COLITIS

TGF-beta-induced Regulatory T cells (Tregs) and Naive T cells colitis TGF Naive T cell Fox. P 3 Smad 7 Tregs T cells +Tregs Rag 1 -/- Chen WJ et al. J Exp Med, 2003 Fantini MC et al. J Immunol, 2004 Fantini MC et al. Gut, 2005

Obiettivi della terapia delle IBD • Induzione della remissione • Mantenimento della remissione (senza steroidi) • Mantenimento stato nutrizionale • Buona qualità di vita • Guarigione mucosa • Riduzione numero ricoveri ed interventi • Timing ottimale di eventuale intervento • Modifica della storia naturale della malattia • Prevenzione del cancro

ACT I & ACT II - mantenimento Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

Riduzione consumo steroidi (ACT 1) Remissione SENZA steroidi alle Settimane 30 E 54 *p=0. 006 #p=0. 03 * # 8/79 17/70 14/73 7/79 18/70 12/73 Rutgeerts et al. NEJM 2005 Dose mediana steroidi (mg)

Significativo miglioramento della qualità di vita con infliximab (ACT 1) IBDQ : variazioni di 16 punti sono significative clinicamente median improvement * p<0. 001 * * * Data on file, Centocor

Ospedalizzazioni per RCU (fino alla settimana 54) Ospedalizzazioni per 100 anni-paziente Incidenza per 100 anni-paziente *p=0. 019; †p=0. 007; ‡p=0. 003 * † ‡ Sandborn WJ, et al. UEGW 2007; (A)

Rischio di colectomia nei pazienti con RCU attiva (ACT 1 +2) Sandborn WJ, et al. UEGW 2007; (A)

INFLIXIMAB IN SEVERE UC (45 pts) 14/21 70 60 50 40 7/24 Colectomy 30 20 10 0 Infliximab Placebo Jarnerot G. et al Gastroenterology 2005

Infliximab e RCU acuta grave Risultati a breve termine • Migliore efficacia se 2 o più infusioni nell’induzione p = 0. 001 >2 infusion 1 infusion OR = 9. 53 (95%CI 2. 31 -39. 26) • Un decesso (1. 2%) per legionellosi 11 giorni dopo IFX Kohn A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

Mucosal healing

Mucosal Healing 1. Quanto è importante nell’influenzare il decorso della malattia? Risultati ACT 1 e ACT 2

CUMULATIVE RELAPSE RISK ACCORDING TO ENDOSCOPIC HEALING AFTER 5 ASA Endoscopic activity: remission or mild (0 -1) Endoscopic activity: moderate or greater (2 -3) P < 0. 0001 Meucci G, et al. DDW 2006 (A)

Clinical remission at week 30 by mucosal healing at week 8 Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

Mucosal Healing 2. Dobbiamo basare la terapia sul MH? 3. Il MH è associato a minori recidive dopo la sospensione della terapia?

Mucosal Healing Qual è l’impatto del grado di guarigione intestinale sul decorso della malattia? Qual è l’impatto della durata di malattia sulla guarigione intestinale?

Strategie terapeutiche

Strategie terapeutiche Quali farmaci raggiungono il MH? ACT 1 e 2

Post-hoc analisi ACT 1 e 2 Colombel et al, Gastroenterology 2011

Post-hoc analisi ACT 1 e 2 Colombel et al, Gastroenterology 2011

Mucosal healing ü Ridotto tasso di colectomie ü Ridotto uso di steroidi ü Aumentato tasso di remissione senza steroidi

Terapia Step-up Pazienti ambulatoriali Salicilati Steroidi orali o topici Aza/6 -MP Infliximab Pazienti ricoverati Steroidi ev Ciclosporina o Infliximab Chirurgia

Adalimumab nella Colite Ulcerosa RCT multicentrico 106 paz con CU moderata-severa naive agli anti-TNF Remissione clinica a 8 settimane Reinisch, Gut 2011

Adalimumab nella Colite Ulcerosa RCT multicentrico 494 paz con CU moderata-severa P=0. 19 P=0. 04 Remissione clinica Sandborn, Gastroenterology 2012