cole Doctorale 420 Sant Publique Paris Sud 11
École Doctorale 420 : Santé Publique Paris Sud 11, Paris Descartes Inserm U 1153, équipe EPOPé Difficultés méthodologiques de l’analyse des délais diagnostiques : exemple des cancers de l’enfant Jean-François BRASME Onco-Hématogie Pédiatrique, CHU d’Angers Séminaire annuel de l’Ecole Doctorale Pierre Louis de Santé Publique Saint-Malo, le 21 octobre 2015
Paul, 7 ans • Janvier 2010 : asthénie, baisse du rendement scolaire, changement de maîtresse • Février : - Vomissements. Médecin traitant : examen normal, gastrite virale ? - Vomissements persistants : troubles psycho-somatiques ? Primpéran® - Céphalées et troubles de la marche : dyskinésie au Primpéran® ? • Mars : dysurie et paraplégie. IRM en urgence : tumeur de la fosse postérieure, métastases spinales, compression médullaire. • Chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie crânio-spinale. • Juin 2015 : séquelles intellectuelles et neurologiques. Parents : « la maladie a-t-elle été diagnostiquée à temps ? » Médecin traitant : « le délai diagnostique a-t-il pu être responsable de l’apparition de métastases ? »
Cancers de l’enfant • 1 enfant sur 440 avant ses 15 ans Lacour, Eur J Cancer Prev 2010 • 19% des décès des enfants > 1 an en Europe Lyons, Curr Paediatr 2005 • Diagnostic après plusieurs semaines ou mois de symptômes : aggravation de la maladie ? - Remords et culpabilité des parents et médecins Dixon-Woods, Lancet 2001 - Perte de confiance, conflits, 1ère cause de poursuites judiciaires Najaf-Zadeh, Arch Dis Child 2010 - Priorité pour les associations de parents :
Objectifs: Distribution, déterminants et conséquences délais diagnostiques des cancers de l’enfant I. REVUE SYSTEMATIQUE DE LA LITTERATURE Brasme JF et al. Lancet Oncology, 2012; 13: e 445 -59. Delays in diagnosis of paediatric cancers: a systematic review of determinants and consequences and a comparison with expert testimony in lawsuits.
RESULTATS : 98 études incluses (22 619 patients). Déterminants non-spécifiques délais: • Délais plus longs pour enfants plus âgés • Délais variables selon type de tumeur : leucémies lymphomes non hodgkiniens tumeurs rénales neuroblastome maladie de Hodgkin rhabdomyosarcome rétinoblastome tumeurs osseuses sarcomes des tissus mous tumeurs cérébrales 2 à 3 semaines 6 à 8 semaines 2 à 4 mois • Délais variables selon premier médecin consulté : pédiatre ou urgentiste < médecin généraliste • Pas de relation mise en évidence entre délai et : profession des parents / revenus de la famille / habitat zones urbaines vs rurales • Evolution des délais au cours du temps : p > 0, 1
Délai long / issue défavorable: cas du Rétinoblastome Délais longs associées à : • extension locale, énucléation, cécité • métastases, survie diminuée Délai long ≠ issue défavorable: cas des tumeurs cérébrales Déterminants : Type histologique ++ épendymome, carcinome plexus choroïdes médulloblastome, gliomes de haut grade gliomes de bas grade 4 semaines 8 semaines 4 à 6 mois Conséquences ? Longs délais significativement associés avec : • Tumeurs de bas grade ou d’histologie favorable • Absence de métastases • Survie meilleure ou pas de relation avec survie
Expertises judiciaires au cours des plaintes • 81 dossiers, 59 avec expertise • âge médian 10 ans, délai médian 6 mois • 28% décès (9% précoces), 72% vivants, 45% avec séquelles littérature experts concordante pas de données discordante “pas de conséquences” 25% 23% 7% “conséquences négatives” 7% 20% 18% 32% 43% 25%
Discussion : limites méthodologiques des études • Faibles effectifs de patients : puissance statistique insuffisante mortalité élevée si délai très court (=maladie très agressive) • Recrutement hospitalier monocentrique : biais de sélection mortalité augmente si délai + long (=maladie + évoluée) • Facteurs de confusion (analyses multivariées : 1/3 des études) • Délai diagnostique : variable continue: or dichotomisée / seuil arbitraire perte de puissance et biais cf. délai / mortalité des cancers de l’adulte : relation en U Tørring, Eur J Cancer 2013 mortalité + faible si délai intermédiaire
Conclusion du chapitre 1 l Pour certains cancers, association claire avec le pronostic l Pour d’autres, pas d’association mise en évidence : la longueur du délai dépend surtout de la biologie et extension de la tumeur, et non l’inverse : délai court = maladies “agressives”: néphroblastome, leucémies, LNH… délai long = maladies “lentes”: ex. : gliomes de bas grade l Manque de rigueur dans la méthodologie des études l Tumeurs cérébrales Tumeurs osseuses l - délais les + longs - relations paradoxales avec le pronostic ? études ad hoc
I. REVUE SYSTEMATIQUE DE LA LITTÉRATURE II. Délais diagnostiques des tumeurs cérébrales : l’exemple du MEDULLOBLASTOME Brasme JF et al. PLo. S One, 2012; 7: e 33415. Long time to diagnosis of medulloblastoma in children is not associated with decreased survival or with worse neurological outcome. Brasme JF et al. European Journal of Pediatrics, 2012; 171: 25 -32. Interval between onset of symptoms and diagnosis of medulloblastoma in children: distribution and determinants in a population-based study. Brasme JF et al. European Journal of Cancer, 2014; 50: 864 -6. (lettre) Evidence of increasing mortality with longer time to diagnosis of cancer: is there a pediatric exception ?
Objectifs Distribution, déterminants et conséquences délais diagnostiques du médulloblastome de l’enfant Tumeur cérébrale, âge 1 -8 ans: gravité fonction de exérèse, métastases, type histologique Guérison possible (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) mais séquelles Population & Méthodes • Etude de cohorte rétrospective, 1990 à 2005, multicentrique en population (Ile-de-France), exhaustivité / Registre National • Relations entre délai et : - caractéristiques cliniques et tumorales (histologie, métastases, extension locale) - exérèse, survie, séquelles neurologiques, QI • Analyses univariées, stratifiées, multivariées : régression logistique, modèle linéaire multiple délai = variable prédite ou prédictive : en continu +/- polynôme fractionnaire
Distribution des délais diagnostiques délai médian = 65 jours 16 nombre de patients 14 12 10 • Délai au diagnostic mesuré pour 166 patients (98%) • Médiane = 65 jours (EIQ 31 - 121, extrêmes 3 - 457) • Pas de diminution au cours du temps (p > 0, 2) • Pas de différence entre les départements (p > 0, 2) 8 6 4 2 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 délai diagnostique (semaines)
Déterminants potentiels des délais • Age : enfants + jeunes = délai + court : médiane 55 jours si moins de 5 ans vs 77 jours, p = 0, 03 • Symptômes d’allure psychologique (27%) = délai + long : médiane 90 vs 60 jours, p = 0, 001 baisse du rendement scolaire, tristesse, anxiété, troubles du comportement • Histologie desmoplasique = délai + long : médiane 112 vs 61 jours, p=0, 01
Délai diagnostique et métastases médiane = 91 vs 31 jours p < 0. 001 (uni et multivarié) (n = 103) (n = 62)
Délai survie délai long = survie meilleure : survie à 10 ans : 60 vs 47 % - risque relatif = 1, 8 [1, 2 – 2, 8] ; p = 0, 02 % survie 100 80 60 40 délai > 65 jours délai < 65 jours 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Années post-diagnostic
Délais diagnostiques et survie Caractéristiques survie à 10 ans (%) Risque relatif ajusté [IC 95%] analyse multivariée p Délai < médiane ≥ médiane 47 60 1, 5 [0, 8 - 2, 5] 0, 17 Age < 5 ans > 5 ans 45 57 1, 7 [1, 0 - 2, 8] 0, 04 Tumeur métastatique localisée 43 59 1, 3 [0, 7 - 2, 2] 0, 4 Histologie standard desmoplasique 48 72 1, 7 [0, 9 - 3, 4] 0, 12 Exérèse incomplète ou pas d’exérèse complète 44 68 1, 6 [0, 9 - 2, 6] 0, 09
Délai / survie : pas de relation en U
Délai diagnostique et séquelles • Suivi médian = 7 ans • Pas de relation entre délai et séquelles neurologiques (p > 0, 2) : examen normal (30%) vs dysmétrie modérée (36%) vs handicap (33%) • QI paradoxalement + élevé si délai + long (uni et multivariées) : QI délai diagnostique (semaines)
Conclusion du chapitre 2 Délai diagnostique long = maladie moins grave : - Métastases moins fréquentes - Histologie desmoplasique - Survie, séquelles neuro, QI : non aggravées si délai long Déterminant principal = agressivité de la tumeur : Tumeurs "agressives" = séméiologie bruyante diagnostic rapide ≠ Tumeurs indolentes = signes progressifs long délai diagnostique Confirmation biologique : Ramaswamy, Pediatr Blood Cancer 2014: Duration of the pre-diagnostic interval in medulloblastoma is subgroup dependent
I. REVUE SYSTEMATIQUE DE LA LITTÉRATURE II. Délais diagnostiques des tumeurs cérébrales : l’exemple du MEDULLOBLASTOME III. Délais diagnostiques des tumeurs osseuses : l’exemple du SARCOME D’EWING Brasme JF et al. J Clin Oncol, 2014; 32: 1935 -40. Time to diagnosis of Ewing tumors in children and adolescents is not associated with metastasis or survival: a prospective multicenter study of 436 patients.
Les sarcomes d’Ewing • 2 e tumeur osseuse de l’enfant (âge: 10 - 16 ans) • Possibilité de guérison, mais gravité si : - métastases - mauvaise chimiosensibilité - volume tumoral important / non opérable +/- Radiothérapie Chimiothérapie +/- Chirurgie Chimiothérapie adaptée à la réponse histologique Objectifs Délai diagnostique des sarcomes d’Ewing de l’enfant : distribution, déterminants et conséquences (opérabilité, survie)
Patients & Méthodes • 2 essais prospectifs nationaux, EW 88 & EW 93 : France, 1988 - 2000, Ewing osseux, 455 patients ≤ 21 ans (~ 83% des cas nationaux) Oberlin, Br J Cancer 2001; Gaspar, Eur J Cancer 2012 • Relations entre délai diagnostique et : - caractéristiques démographiques, cliniques et tumorales - devenir : chirurgie, réponse histologique à la chimiothérapie, survie • Analyses uni- & multivariées (idem médulloblastomes)
Distribution des délais diagnostiques médiane = 10 semaines nombre de patients • Délai au diagnostic mesuré pour 436 patients (96%) • Médiane = 10 semaines (EIQ 1 – 5 mois) • Diagnostic > 1 mois : 72 % patients > 6 mois : 19 % patients délai diagnostique
délai diagnostique médian 1988 -1999 : pas de diminution au cours du temps (p > 0, 2) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Pas de différence entre les régions de France (ZEAT: p > 0, 2) 1997 1998 1999
Délai diagnostique + long pour les adolescents enfants ≥ 12 ans (= 52%): médiane = 13 semaines délai diagnostique médian 140 120 enfants < 12 ans (= 48%): médiane = 6 semaines 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 âge 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 p < 0, 0001 analyses uni & multivariées (localisation, douleur)
Délai et localisation de la tumeur n (total = 436) (%) délai diagnostique médian (jours) extrémités (mains, pieds) 17 (4%) 193 bassin 105 (24%) 95 membres 190 (44%) 66 côtes, vertèbres 107 (25%) 53 crâne 16 (4%) 31 p < 0, 0001 analyses uni & multivariées (âge, douleur) Délai et type de signes cliniques: NS
Délais et gravité: pas d’association retrouvée • • • Volume tumoral Métastases Opérabilité, type de chirurgie Exérèse complète vs. incomplète Réponse histologique à la chimiothérapie Survie Analyses stratifiées par localisation tumorale: idem Conclusion du chapitre 3 • Age et localisation tumorale = facteurs indépendants liés au délai : différences de biologie de la tumeur ? d’interprétation des symptômes ? • Pas d’association retrouvée avec gravité ou séquelles
Discussion générale : l’ajustement Survie / Séquelles Délai Diagnostique métastases volume tumoral extension locale type histologique biologie de la tumeur . . . ? . . . Il faut ajuster ? seules 1/3 des études Non : sur facteurs intermédiaires Oui : sur autres facteurs de confusion Mais possible ajustement incomplet et confusion résiduelle
Conclusion générale (1) • Délais stables depuis plus de 40 ans • Déterminants : - caractéristiques tumorales - type de symptômes - âge • Conséquences variables, relations complexes avec la gravité déculpabiliser parents & médecins éclairer expertises judiciaires
Conclusion générale (2) Il faut de toute façon réduire les délais diagnostiques : • abréger les symptômes (douleurs, …) • conséquences du délai à l’échelle individuelle ≠ collective • éviter conséquences psychologiques, conflits et procédures Comment raccourcir ces délais? • Algorithmes de décisions cliniques ? • Formation médicale continue, accessibilité des soins • Ecoute des parents ("guts feelings") Dixon-Woods: Lancet 2001 Perspectives de recherche: Conséquences psychologiques « Délais au diagnostic des cancers de l’enfant : témoignages des patients, des parents et des médecins traitants. » Financement: Institut National du Cancer
Remerciements Institut Gustave Roussy : D. Valteau-Couanet, J. Grill, N. Gaspar, O. Oberlin Registre National des Tumeurs Solides de l'Enfant : B. Lacour Neurochirurgie Pédiatrique (Necker, Bicêtre, Foch, Rotschild) : C. Sainte-Rose, S. Puget, N. Aghakhani, S. Gaillard, O. Delalande Canadian Medical Protective Association : E. Amyot, D. Le Blanc Institut Curie : F. Doz MACSF : R. Amalberti, C. Bons-Letouzey CHU de Lille : A. Martinot Université d’Amsterdam : M. Morfouace U 953 / U 1153, Paris : M. Chalumeau, P. Y. Ancel, F. Goffinet Financement : • 2011 – 2014 : Allocation doctorale, Ecole Doctorale ED 420, Université Paris Sud • 2014 : 1 er Prix Nezelof de l’Association pour l'Etude de la Pathologie Pédiatrique Conflits d’intérêts : aucun.
METHODES : inclusion des études double vérification • PRISMA guidelines (Moher, PLo. S Med 2009) & Centre for Reviews and Dissemination guidance for undertaking reviews (University of York, 2008) • n ≥ 20, enfants ≥ 70%, pays développés, anglais / français, jusque 2012 Boluyt, 2008 Arch Pediatr Adolesc Med
METHODES : analyses • Pour l’ensemble des cancers : - évolution des délais au cours du temps (régression quantile, pondérée sur effectif) - déterminants communs • Par type de tumeur : - distribution, moyenne pondérée des médianes - % délai du médecin / délai total : 1 er symptôme 1 ere consultation Délai du patient - déterminants Diagnostic Délai du médecin Délai total - relations avec extension, survie, séquelles ( - méta-analyse quantitative si exposition et issue similaires pour une même tumeur)
METHODES : comparaison aux expertises • 2 bases de données nationales : - Sou Médical - Groupe MACSF ~ 60% des médecins en France - Canadian Medical Protective Association ~ 95% des médecins au Canada • Critères d’inclusion : - procédures judiciaires pour retard au diagnostic d’un cancer - entre 1995 et 2011 - patients < 21 ans au diagnostic - présence d’une expertise • Analyse descriptive & comparaison qualitative à la littérature
RESULTATS : identification des études 22619 patients 56% publication ≥ 2000
1 er symptôme 1 ere consultation Délai du patient Diagnostic Délai du médecin Délai total
Tumeurs cérébrales : des délais parmi les plus longs • 1ère cause de tumeur solide chez l’enfant • Médulloblastome = tumeur de la fosse postérieure, enfants de 1 à 8 ans Gravité fonction de exérèse, métastases, type histologique et biologique Guérison possible (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) mais séquelles • Causes délais longs : symptômes non spécifiques. Autres ? Thulesius, Acta Oncol 2000 • Conséquences : pas de relation avec survie ? Kukal, Eur J Pediatr 2008 : 57 patients, 1980 – 2004 • Relation inverse avec métastases ? Halperin, Cancer 2001 : 108 patients, 1974 – 1999 • Relations avec extension locale, exérèse ou séquelles = ?
Extension locale aggravée : pour tumeurs métastatiques Métastases (n=62) Délai diag. médian volume tumoral petit (< 1 er tercile) intermédiaire (2 e tercile) important (> 3 e tercile) extension locale (Chang) stade T 1 ou T 2 T 3 A T 3 B T 4 infiltration du plancher du V 4 non envahi non opéré résection tumorale complète (chirurgien et imagerie) incomplète non opéré 23 33 49 13 27 41 45 24 44 29 26 41 29 p 0. 005 0. 01 0. 006 0. 05 Pas de métastases (n=103) Délai diag. médian 71 118 94 139 76 80 95 92 87 96 92 89 96 p 0. 10 0. 15 0. 29 0. 72
Sarcomes d’Ewing : des délais parmi les plus longs • Relation inverse avec la présence de métastases ? Bacci, Oncol Rep 1999 : 873 patients, 1972 - 2006 • Conséquences = pas de relation avec la survie ? Goyal, Eur J Cancer 2004 : 35 patients, 1990 - 2002 • Relations avec les autres marqueurs de gravité = ? Objectifs Délai diagnostique des sarcomes d’Ewing de l’enfant et l’adolescent : distribution, déterminants potentiels et conséquences éventuelles (possibilités chirurgicales, survie)
Délai et caractéristiques cliniques Age < 12 ans ≥ 12 ans Sexe garçons filles Masse palpable absente présente Douleur absente présente Fièvre absente présente Compression nerveuse absente présente Compression médullaire absente présente Délai médian p p (jours) (univarié) (multivarié) < 10 -4 < 10 -3 0, 28 - 0, 09 - 0, 001 0, 08 0, 30 - 0, 11 0, 47 0, 53 - 45 94 69 74 75 67 46 76 70 66 67 83 72 56
Délais diagnostiques et gravité de la maladie n (total = 436) Volume tumoral < 200 ml ≥ 200 ml en variable continue 262 160 (%) (62%) (38%) Délai médian p p (jours) (univarié) (multivarié) 0, 02 0, 05 0, 63 0, 60 64 85 Métastases absence 327 (75%) 66 0, 13 0, 20 presence 109 (25%) 86 pour chaque site de métastases (poumon, os, moelle): pas d’association (p > 0, 1) Chirurgie opéré non opéré Type de chirurgie résection non-mutilante mutilante ou non opéré 274 162 (63%) (37%) 63 81 0, 11 0, 34 264 172 (61%) (39%) 62 81 0, 07 0, 27
Patients ayant eu un traitement chirurgical n (%) (total = 274) Délai médian (jours) p Résection macroscopique complète incomplete 253 18 (93%) ( 7 %) 60 93 0, 36 Marges de résection R 0 : pas de résidu microscopique R 1 : résidu microscopique R 2 : résidu macroscopique 207 41 18 (78%) (15%) ( 7 %) 60 61 93 0, 60 Réponse histologique à la chimiothérapie 0% cellules viables 1 - 9% 10 - 29% ≥ 30% 98 69 34 52 (39%) (27%) (13%) (21%) 54 60 81 82 0, 11
Délais diagnostiques et survie globale Délai dichotomisé à sa médiane : survie globale à 10 ans = 50 vs 56% RR = 1, 22 [0, 92 – 1, 61] Délai < médiane (70 jours) Délai > médiane (70 jours) années p = 0, 17
Délais diagnostiques et survie Délai dichotomisé au 75 e percentile, en 4 quartiles ou en continu (uni et multivarié) : p > 0, 20
Limites • Mesure imprécise du délai ? biais de classement, non-différentiel perte de puissance ? • Essais cliniques biais de sélection ? (~ 83% population) • Données un peu anciennes Conclusion du chapitre 3 • Age et localisation tumorale = facteurs indépendants liés au délai : différences de biologie de la tumeur ? d’interprétation des symptômes ? • Pas d’association retrouvée avec métastases, chirurgie, survie
Conclusion générale (3) Comment raccourcir les délais diagnostiques des cancers de l’enfant ? • Nombreuses consultations avant diagnostic Ahrensberg, PLo. S One 2013 Algorithmes de décisions cliniques : Validité ? • Formation médicale continue, accessibilité optimale du système de soins • Ecoute des parents et de leurs intuitions ("guts feelings") : "Parents might be better than professionals at identification of some disabilities, and their knowledge might be more useful than checklists of signs and symptoms" Dixon-Woods, Lancet 2001
Perspectives de recherche • Conséquences psychologiques : Délais au diagnostic des cancers de l’enfant et de l’adolescent : témoignages des patients, des parents et des médecins traitants. financement obtenu, Institut National du Cancer • Relation délai / âge : Délais au diagnostic des cancers de l’adolescent : revue systématique et méta-analyse sur données individuelles European Network of Cancer Research in Children and Adolescents • Procédures judiciaires : Déterminants tumoraux et médicaux des procédures judiciaires pour retard diagnostique des cancers de l’enfant • Validité externe des recommandations : Performances des recommandations Headsmart pour la réduction des délais diagnostiques des tumeurs cérébrales de l’enfant : application a posteriori au médulloblastome
Définitions DELAI DIAGNOSTIQUE TOTAL délai du patient délai du médecin délai au traitement début ‘‘biologique’’ de la maladie 1 ers symptômes 1ère consultation diagnostic traitement délai diagnostique ≠ retard diagnostique Devenir : § décès § guérison / rémission +/- séquelles § rechute
Les limites d’une revue de la littérature antérieure • Pas de méthodologie spécifique quant à l’identification, la sélection et l’analyse des données • Non exhaustive (21 sur 64 études éligibles) • Mélange d’études de pays développés ou de pays en développement • Nombreux nouveaux résultats depuis 2007, notamment sur conséquences
Leucémies Délai médian ≈ 3 semaines (délai du médecin ≈ 14%) Myéloblastiques : délai + long que lymphoblastiques Déterminants : LAL : douleurs osseuses + NFS (sub)normale = délai + long de 2 semaines Conséquences : - hyperleucocytose, anémie : non significativement associés avec délai - atteinte du SNC, caractéristiques biologiques, cortico/chimio-sensibilité : pas de données - survie : LAL : survie diminuée si traitement > 3 jours après diagnostic (uni- et multivariées) LAM myélosarcome : risque augmenté de rechute et survie diminuée si délai au traitement > 12 semaines
Lymphomes Délai médian ≈ 5 semaines (délai du médecin ≈ 29 à 67%) Non-Hodgkiniens plus court (4 semaines) que Hodgkin (7 semaines) Déterminants : • non-Hodgkiniens : délai plus court si masse abdominale ou dyspnée • Hodgkin : pas de différence selon les symptômes Conséquences : • Hodgkin : EFS paradoxalement meilleure si traitement > 7 jours après diagnostic (uni et multivarié), mais pas de différence de survie globale
Neuroblastome Délai médian ≈ 3 semaines (délai du médecin ≈ 40%) Métastatique vs localisé, nourrissons vs enfants : pas de données Déterminants : • symptômes souvent non spécifiques • masse abdominale = délai plus court Conséquences : • pas de relation avec survie • neuroblastome localisé avec compression médullaire : - pas d’association entre délai & traitement (chimio / neurochir / radiothérapie) - pas d’association entre délai & séquelles tardives (déformations du rachis, déficit moteur, troubles sphinctériens)
Tumeurs rénales • Délai médian ≈ 2 semaines (délai du médecin ≈ 45%) • Déterminants : pas de données • Conséquences : délais longs = survie diminuée (uni et multivarié)
Tumeurs osseuses Délai médian : Ostéosarcome ≈ 9 weeks Sarcome d ’Ewing ≈ 14 weeks Déterminants : - histoire de traumatisme initial = délai plus court - délai du médecin plus long si : localisation axiale pas de tumeur palpable pas de prescription de radio ou 1ère radio dite normale - symptômes parfois intermittents, diagnostics de "tendinite" - masse palpable dès la 1ère consultation : 39% des patients ayant un ostéosarcome 34% des patients ayant un sarcome d’Ewing
Ostéosarcome Délai médian ≈ 9 semaines (délai du médecin ≈ 34%) Conséquences : pas de relation significative entre délai et : - métastases - réponse à la chimiothérapie (% de nécrose) - chirurgie délabrante - rechute - survie Sarcome d’Ewing Délai médian ≈ 14 semaines (délai du médecin ≈ 67%)
Sarcomes des tissus mous Délai médian ≈ 8 semaines (délai du médecin ≈ 31%) Déterminants : - localisation de la tumeur : délai + long pour tumeurs des extrémités - nature des symptômes : pas d’association avec délai Conséquences : - délais longs associés avec volume tumoral plus important - atteinte ganglionnaire, stade IRS : pas de relation - délais longs associés avec survie diminuée
Rhabdomyosarcomes • Délai médian ≈ 6 semaines • Déterminants : délai plus court si âge < 15 ans (médiane 5 vs 8 semaines) • Conséquences : délais longs associés avec survie diminuée Sarcomes des tissus mous "non-RMS" • Délai médian ≈ 13 semaines • Déterminants : synovialosarcomes : délai plus long si localisation au niveau du genou ou du coude, si tuméfaction périarticulaire ou si raideur articulaire • Délai / survie : relation en U
Expertises : exemple des tumeurs osseuses délai retard
Expertises : exemple des tumeurs osseuses selon la moitié des experts (6/12): “Conséquences sur métastases, survie ou séquelles” Littérature: “pas de relation significative ou même relation inverse entre délai et issue” Tumeurs osseuses : 5% des cancers de l’enfant mais 20% des plaintes pour délai au diagnostic des cancers de l’enfant : sur-représentation dûe à délais très longs ? à conséquences ressenties ? projet : Déterminants tumoraux des procédures judiciaires pour retard diagnostique des cancers de l’enfant
Expertises : exemple des tumeurs cérébrales délai retard
Expertises : exemple des tumeurs cérébrales Half (6/13) of experts: “Consequences on tumor size, traitement choice, survival or sequelae” Literature: “no significant relation ou even inverse relation between delay and outcome”
Discussion : discordances expertises / littérature Discordance = 25% non soutenu = 43% les expertises sont-elles “basées sur des preuves” ? • Les experts peuvent aussi s’appuyer sur leurs propres observations et expériences. • Les plaintes pour retard au diagnostic peuvent avoir d’autres causes que la longueur du délai (par ex. négligence du médecin traitant, …). • Les conséquences individuelles peuvent différer des conséquences à l’échelle d’une cohorte de patients +++
Distribution: malpractice claims… …vs literature: Epidemiology of childhood cancer, (59 cases) Kaatsch, 2010 P < 10 -4
Brain tumors: value of a quantitative meta-analysis ? • study from 1976 + study from 2009: no same treatments ! • survival rate for 1976 measured with graphic approximations l pools 2 independent studies, neither of which was statistically significant; does not provide more precise estimates nor raise statistical power sufficiently
Facteur de confusion = tiers facteur lié à la fois à l’exposition et à la maladie étudiées. Exemple : Sexe masculin cancer bronchique <-> être un garçon augmente le risque de cancer bronchique ? En fait : Sexe masculin cancer bronchique tabagisme Le tabagisme est un facteur de confusion : L’association observée entre sexe masculin et cancer bronchique s’explique (aussi) par le fait que les hommes fument davantage.
Objectifs Distribution, déterminants et conséquences délais diagnostiques des médulloblastomes de l’enfant Population & Méthodes • Etude de cohorte rétrospective, 1990 à 2005, multicentrique • En population : Ile-de-France (exhaustivité / Registre National) Sommelet, Arch Pediatr 2005 • Relations entre délai et : - caractéristiques cliniques et tumorales (histologie, métastases, extension locale) - exérèse, survie, séquelles neurologiques, QI • Analyses univariées, stratifiées et multivariées : régression logistique, modèle linéaire multiple, Cox score de propension : P = 1 - ℮^-(C + a. X + b. Y + c. Z + …) • Délai : variable continue +/- polynôme fractionnaire X = signes psy Y = type histo Z = métastases …
Analyses qualitatives délais longs (> 65 jours) • Symptômes initiaux non spécifiques : - vomissements, céphalées, strabisme… - symptômes d’allure psychologique ++ (35%) - signes d’appel neurologiques : tardifs (57%) ou absents (24%) • Céphalées + vomissements : des signes "classiques" ? - association absente (25%) ou tardive (36%) - prédominance matinale : 65% - périodes de rémission spontanée des symptômes : 20% • Normalité de l’examen neurologique (27%) ou du fond d’œil (42%)
Conclusion du chapitre 2 Déterminant principal = agressivité de la tumeur : • Déculpabiliser parents & médecins • Information pour expertises judiciaires lors des poursuites Ce qui ne dispense pas de réduire les délais : • Se méfier de : - signes non spécifiques persistants ou multiples - signes “psychologiques” - examen neurologique “normal” • “Be brain tumor aware” : http: //www. headsmart. org. uk/
Adolescence et cancer : une période à risque de retard au diagnostic ? • Délais + longs car types de tumeurs différents selon l’âge : - néphroblastomes, leucémies = enfants plus jeunes - gangliomes ou Ewing = enfants plus âgés mais effet âge existe aussi après stratification sur chaque tumeur : • Biologie de la tumeur différente selon l’âge ? • Jeunes enfants surveillés plus étroitement par leurs parents ? • Jeunes enfants vus plus régulièrement par leur médecin ? • Adolescents plus réticents à exprimer / s’occuper de leurs symptômes ? Délais au diagnostic des cancers de l’adolescent : revue systématique et méta-analyse sur données individuelles (projet)
Discussion générale délai diagnostique survie métastases volume tumoral extension locale type histologique biologie de la tumeur … Ajustement : seulement 1/3 des études
Ajustement : les facteurs intermédiaires l Ne pas ajuster pour les facteurs intermédiaires : long délai diagnostique survie diminuée métastases ex. : rétinoblastome l’effet du délai sur la survie est médié par un facteur intermédiaire causal : l’ajustement ferait disparaître une réelle association avec le délai l Ajuster pour les facteurs de confusion : long délai diagnostique survie meilleure histologie desmoplasique ex. : médulloblastome le manque d’ajustement pourrait être à l’origine d’un biais : car l’issue dépend aussi de l’âge - et d’autres facteurs
Ajustement : la confusion résiduelle QI meilleur délai long pas de métastases moins de radiothérapie âge ? relation paradoxale délai long / issue favorable persistante après ajustement = ajustement incomplet : car pas de lien causal possible
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