CNSYETE BALI KALITIM VE GENOMK MPRNTNG Kaltm Tipleri

CİNSİYETE BAĞLI KALITIM VE GENOMİK İMPRİNTİNG

Kalıtım Tipleri 1. 2. 3. 4. 5. Otozomal Kalıtım Cinsiyete Bağlı Kalıtım Cinsiyetin Etkisi Altındaki Kalıtım Maternal Kalıtım (Mitokondrial) Paternal Kalıtım (Holandrik)

Cinsiyete Bağımlı Kalıtım (X-bağlı Kalıtım ) X kromozomu üzerinde taşınan genlerle ilgili kalıtımdır. � Dişilerde iki XX kromozom yapısı bulunur resesif heterozigotlarda fenotip görülmez � Erkeklerde ise hemizygot (XY) kromozom yapısı bulunur resesif allel eksprese edilir �

X Bağlı Kalıtım Anne X X Kız Çocuk Baba YX Erkek Çocuk

X Bağımlı Hastalık Anne (Taşıyıcı ) X X Normal kız Taşıyıcı kız Baba XY Hasta erkek Normal erkek

X Bağlı Kalıtım X bağlı kalıtım çeşitleri: - X bağlı dominant kalıtım - X bağlı resesif kalıtım - X bağlı kodominant kalıtım - X bağlı letal kalıtım

X-Bağlı Dominant Kalıtım � X-Bağlı • • Dominant Her iki cins etkilenmiştir, dişiler daha çok etkilenmiştir Jenerasyon atlaması gözlenmez. Hasta erkek çocukların hasta anneleri vardır, hasta kız çocukların hasta anne veya babaları vardır Hata babaların tüm kız çocukları hastadır Hasta anneler heterozigotsa, kız ve erkek çocukların hasta olma olasılığı 1/2’dir.

Baba Anne (Hasta) X Kız çocuk (Hasta) Y Kız çocuk (Hasta) (Sağlam) X Erkek çocuk

Baba Anne (Sağlam) X Kız çocuk Y Kız çocuk (Hasta) X Erkek çocuk (Hasta)

İnkontinenita pigmenti (Bloch-Sulzberger sendromu)

X-Bağlı Resesif Kalıtım �X-Bağlı Resesif • Erkekler kadınlardan daha fazla etkilenmiştir • Etkilenmiş erkek çocuklar genellikle etkilenmemiş annelere sahipler, bu çocuklarda ise jenerasyon atlaması olur. • Taşıyıcı annelerin erkek çocuklarının yaklaşık ½’si etkilenmiştir • Babadan oğula hiçbir zaman hastalık geçmez • Hasta babanın tüm kız çocukları taşıyıcıdır

Baba Anne (Sağlam) X Kız çocuk (Taşıyıcı) Y Kız çocuk (Taşıyıcı) (Hasta) X Erkek çocuk (Hasta)

Baba Anne (Sağlam) (Hasta) X Kız çocuk (Taşıyıcı) Y Kız çocuk (Taşıyıcı) X Erkek çocuk

Renk körlüğü: Alleller: X+ = normal, Xc = renk körü (X+ dominant) Görülme sıklığı 800/10000 fenotipler dişi genotipi normal X+ X+ renk körü Xc Xc taşıyıcı X+ Xc erkek genotipi X+ Y Xc Y

Dişi gametleri Xc X+ X+Xc Xc X+Xc Taşıyıcı kız Xc Y Erkek gametleri Y Renk körü erkek

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) X-bağlı resesif -hızlı gelişen zayıflık ve kas kaybı -5 yaşlarında semptomlar gözlenir, 11 yaşında tekerikli sandalyeye muhtaçtır, 20 yaşı olamadan ölür � Çok büyük bir gen(>2. 5 Mb) -protein dystrophin olarak adlanır -en çok delesyonlar gözlenir � Taşıyıcı kadınlar %70 serum kreatinin kinaz hafif yükselmiş � %8 ciddi kas zayıflığı ve çok ender hastalık tablosu olabilir. �

George 3 yaşında Hafif gelişme geriliği Yürümede zorluk Ayakta durmada zorluk Çalışma yeteneği yok Müayenede › Baldır kaslarında hipertrofi › Proksimal kaslarda zayıflık Kreatin Kinaz 10, 000 iu

X-bağlı letal kalıtım � Doğum sonrası etkilenme örnek, DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) - 1/3 hastada yeni mutasyon gözlenir - 2/3 hasta taşıyıcı anneye sahiptir � Prenatal letal (XLD) (XLR) sadece dişiler etkilenir eğer etkilenmiş dişilerin üreme yeteneği yoksa -tamamı yeni mutasyonla oluşur örnek, RETT sendromu - nörodejeneratif bir hastalıktır -Methyl-Cp. G-binding protein 2 (Me. CP 2)’de meydana gelen mutasyon sonucu ortaya çıkar eğer etkilenmiş dişilerin üreme yeteneği varsa - nesilde erkek oranı çok düşüktür

X Kromozomu İnaktivasyonu Dişiler iki X kromozomuna sahipken erkekler 1 X ve 1 Y kromozomuna sahiptir. Memelilerde X ve Y kromozomları farklı gen içeriklerine sahiptir. X kromozomu büyük ve binden fazla gen içerir, buna karşın Y kromozomu küçüktür ve 100’den az gen içerir. Memeliler X kromozomu gen ürünlerinin dozajını erkek ve dişilerde eşitlemek için “dozaj telafisi” (dosage compensation) mekanizması geliştirmiştir. X kromozomu gen ürünleri ile otozom (non-seks kromozomları) gen ürünleri arasındaki oranın doğru olması, yaşamsal açıdan son derece önemlidir.

X Kromozomu İnaktivasyonu Memeliler dişi somatik hücrelerinde iki X kromozomundan bir tanesinde transkripsiyonel inaktivasyona giderek dozaj telafisini sağlar. Bu süreç X-kromozomu inaktivasyonu (X-inaktivasyonu) olarak tanımlanır. Memeli X kromozomu inaktivasyonu genellikle sentromere yakın bölge yerleşmiş olarak bulunan X inaktivasyon merkezi (Xic)’ den başlar. Bu merkez 7’si protein kodlayan, 5’i untranslate RNA olmak üzere toplam 12 gen içerir. Bu untranslate olmayan RNA genlerinden 2’si (Xist ve Tsix), X inaktivasyonu sürecinde rol oynar.

Barr Cisimciği İlk kez 1949 yılında Barr ve Bertram tarafından kedilerin sinir hücrelerinde gözlenmiştir.

A: 46, XY B: 46, XX C: 47, XXX D: 48, XXXX E: 49 XXXXX

X-İnaktivasyonu – Lyon Hipotezi (Lionizasyon) 1961 yılında Mary Lyon tarafından ileri sürülmüştür Dişiler , XX ‘X’ Aktivdir Ama sadece 1 - İnaktivasyon rastgele olmaktadır - Hayatın erken embrionik evresinde meydana gelir - Klonaldır - Sonuçta heterozigot bireylerde (X* X) değişik ekspresyon şekilleri gelişir - Mozaisizm görülür

X-inaktivasyonu Kodlama yapmayan uzun RNA (Xist) ekspresyonu X-inaktivasyon bölgesinde (X-inactive specific transcript).

X-bağlı kalıtım: Dişi kedilerde renk mozaisizmi

X İnaktivasyonu Taşıyıcı dişilerde ne meydana gelir? Dişi zigot Rastgele X inaktivasyon Kişi

X inaktivasyonunda meyillilik �X kromozomal letal mutasyonlarda gözlenir � XIST geninin birinde mutasyon sonucu gözlenir � Dengeli X-otozomal translokasyonlarda gözlenir � Şans eseri gözlenir

X İnaktivasyonu Meyilli X Inaktivasyonu Dişi zigot Rastgele X inaktivasyon Kişi

Epigenetik –DNA dizi değişimlerinin (mutasyon) dışındaki faktörlerle oluşan, gen anlatımındaki tüm değişikliklere verilen genel bir tanımlamadır. Epigenetik değişiklikler kalıtsaldır fakat potansiyel olarak geri dönüşebilir. �

EPİGENETİK ØDNA sitozin metillenmeleri ØHiston kromatin modifikasyonları ØRNA interferens ve mikro RNA’lar ØRNA aracılığı ile DNA metilasyonu ØTransgen sessizleşmesi ØGenomik “imprinting” ØViruslerle gen sessizleşmesi

GENOMİK IMPRINTING Diploid organizmalarda somtaik hücrelerde genomun biri anneden biri de babadan gelen iki kopyası bulunur. Dolayısıyla her otozomal gen iki kopya ( ya da allel) ile ifade edilir. Otozomal genlerin büyük çoğunluğunda her iki allelin de ekspresyonu söz konusudur. Bazı durumlarda (%1’den daha az oranlarda) genler imprint durumdadır. Yani gen ekspresyonu sadece bir allelden gerçekleşir (gen kopyalarının bir tanesi eksprese edilirken diğeri sessiz kalır). Genomik imprinting, bazı genlerin ebeveynlerden sadece bir tanesinde eksprese olması fenomenidir.

İmprinting nedir? Spesifik genlerde 5’Cp. G 3’ nükleotid dizini metilazlar tarafından modifiye edilir (CH 3 grubu C’ye eklenir) Metile DNA TF’lerin bağlanmasına kapalıdır Kromatin yeniden yapılanması ve HAT’larla metile gen transkripsiyona tamamen kapanır

GENOMİK IMPRINTING �İmprintingin olayında üç söz konusudur: 1. İşaretleme 2. İşaretin sürdürülmesi 3. İşaretin silinmesi (formatlama)

H 19 Igf 2 Bir hücrede H 19 geninin sadece bir (anneden gelen) kopyası eksprese edilir. Babadan gelen diğer kopya ise kapalıdır. Igf 2 geninde ise babadan gelen gen açıkken anneden gelen gen kapalıdır. 41

Prader-Willi/Angelman Sendromu

5 q 12 delesyonu ile karakterize bir hastalıktır. Delete kromozom paternal veya maternal kaynaklı olmasına göre hastalık faklılık göstermektedir. Angelman sendromu Prader-Wili sendromu

Prader-Wili syndrome (PWS) • Bebeklik: hipotoni, inmemiş testis, emme yutma güçlüğü • Geç çocukluk: obesite, aşırı yemek yeme, ufak el ve ayaklar, kısa boy, hipogonadizm, zeka geriliği • 1/15, 000 • 70% paternal- kromozom 15 q 12 delesyonu. • maternal-bölge taşınıyor.

Angelman syndrome (AS) • Neşeli yüz (happy puppet) kısa boy, yüz bulguları, ciddi MR, spastisite, epilepsi, konuşma yokluğu, • İleri düzeyde mental gerilik • 1/15, 0007 • kromozom 15 q 12 maternal delesyon.

Normal PWS genleri Imprint sperm AS geni Maternal PW genleri paternal kopya AS genleri maternal kopya çocuk normal Imprint yumurta

Delesyon Normal PWS genes Imprint sperm Imprint yumurta IC AS gene Maternal Delesyon Paternal Delesyon paternal kopya & - çocuk Prader-Wili

Delesyon Normal PWS genleri Imprint sperm Imprint yumurta Delesyon AS geni Paternal Delesyon maternal kopya & çocuk Angelman

İmprint Gen Bölgesinden Kaynaklanan Hastalık Nedenleri �Mutasyonlar (delesyon, nokta mutasyonları) �İmprinting’in kaybı (bir alel yerine iki alel çalışır) �UPD (Uni. Parental Dizomi) - Heterodizomi - İzodizomi