Cncer Digestivo Colorrectal Estudio Farmacogentico en Cncer Colorrectal

Cáncer Digestivo Colorrectal “Estudio Farmacogenético en Cáncer Colorrectal Metastásico: Factores Predictivos de Toxicidad a 5 FU/Capecitabina” Pilar García Alfonso*, Eva Gonzalez-Haba**, María Sanjurjo**, Sonsoles Alvarez Suarez*, Andrés Muñóz Martin*, Ricardo Pérez Fernandez*, Ricardo Gonzalez del Val*, Luis Cabezón Gutierrez*, Alicia Soria Lobelle*, Luis López Fernandez*** * Servicio de Oncología Médica del HGUGregorio Marañón; ** Servicio de Farmacia del HGUGregorio Marañón; Laboratorio de Farmacogenética de Farmacia del HGUGregorio Marañón

Metabolismo de 5 FU y Capecitabina

Base Terapéutica del CCR Tolerabilidad 5 FU Diferencias Regionales Capecitabina >Neutropenia >S. Mano -pie > Mucositis Variantes Genómicas (2, 3) Polimorfismos(4) DPYD MTHFR TYMS 1. Haller D 6 ct cl Y Clin Oncol 2008; 26: 2118 -23. 2. Bhushan S. Clin Colorectal Cancer 2009; 8: 15 -21; 3. Strimpacos As. harmacogenomics Y 2009; 9: 147 -60. 4. Schwab m. Y Clin Oncol 2008; 26 2123 -8.

ABCB 1 v. Gen de resistencia a multidrogas 1 (MDR 1) v. Miembro de la familia transportadora ABC y productor de glicoproteina P v. Su sobreexpresión se ha implicado en la resistencia a la quimioterapia v. Posee marcadas diferencias étnicas

Objetivo v OBJETIVO: Evaluar la asociación de polimorfismos del gen ABCB 1 (mutaciones 1236, 2267 y 3435) y de los genes (TYMS y MTHFR) con los efectos adversos desarrollados en pacientes con CCR que reciben 5 FU o capecitabina solos o en combinación con otras drogas v Material y Métodos: v N: 120 pacientes con CCR reclutados en el HGU Gregorio Marañón, tratados con 5 FU o con capecitabina solo o en combinación con otros fármacos (oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab) v Consentimiento informado v Extracción de ADN y determinación de polimorfismos mediante la técnica SNa. Pshot v Evaluación de datos clínicos de eficacia y toxicidad

Toxicidad de 5 FU y Capecitabina Toxicidad 5 FU (N: 56) Capecitabina (n: 64) Neutropenia Grado 0 -1 57. 2% 87. 5% Grado 2 -4 42. 8 12. 5% Grado 0 -1 68. 5% 73. 5% Grado 2 -4 31. 5% 26. 5% Diarrea

Polimorfismos Genéticos y Toxicidad al 5 FU y capecitabina may-09 5 -Fluorouracilo (n=46) Capecitabina (n=56) Gen SNP Diarrea (pvalue) Neutropenia (pvalue) XRCC 1 Arg 399 Gln 0, 444 0, 788 0, 36 0, 674 ERCC 2 Lys 751 Gln 0, 327 0, 512 0, 634 0, 708 ERCC 1 Asp 118 Asn 0, 57 0, 374 0, 105 0, 595 GSTP 1 Ile 105 Val 0, 771 0, 583 0, 699 0, 207 MTHFR C 677 T 0, 118 0, 579 0, 215 0, 369 MTHFR A 1298 C 0, 888 0, 825 0, 546 0, 872 DPYD *2 A NA NA UGT 1 A 1 *28 0, 12 0, 175 0, 553 0, 359 UGT 1 A 1 G 3156 A 0, 518 0, 82 0, 643 0, 458 TYMS 6 del 0, 151 0, 76 0, 516 0, 365 TYMS VNTR 1 0, 512 0, 914 0, 5 EGFR 16 -23 repeats 1 0, 763 0, 077* 1 ABCB 1 C 1236 T 0, 217 0, 456 0, 364 0, 014** ABCB 1 G 2677 TA 0, 223 0, 101 0, 18 0, 088* ABCB 1 C 3435 T 0, 064* 0, 391 0, 112 0, 334

Tratamiento basado en Capecitabina

Tratamiento basado en 5 FU

Conclusiones v Las variaciones genéticas del gen ABCB 1 se relacionan con la neutropenia y la diarrea en los pacientes con CCR tratados con fluoropirimidinas v Nuestros datos indican que el genotipo homocigoto TT para ABCB 1 C 1236 T puede ser un marcador predictivo de resistencia a la neutropenia en el tratamiento con capecitabina v El genotipo homocigoto CC de ABCB 1 C 3435 T puede ser un marcador predictivo de resistencia a diarrea en el tratamiento con 5 FU v El resultado debe ser validado en una población mayor para trasladar estos resultados a la práctica clínica v No hay relación significativa con los polimorfismos de TS y DPD debido al bajo número de pacientes estudiados.