Cncer de vejiga localizado Abordaje perioperatorio Begoa P

Cáncer de vejiga localizado. Abordaje perioperatorio. Begoña P. Valderrama Sº Oncología Médica H. U. Virgen del Rocío. Sevilla #SEOM 2019

Disclosure Information ü Consultant or Advisory Role: Astellas Pharma, Roche, Novartis, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Pierre-Fabre, Sanofi, MSD, EUSA Pharma ü Speaking honoraria: Pierre-Fabre, Novartis, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Roche, Astellas Pharma, Bayer ü Travel/Accommodations: Bristol-Myers-Squibb, Pfizer, Roche, Ipsen, Astellas #SEOM 2019

Cáncer de vejiga Epidemiología Ø Datos en España. Incidencia #SEOM 2019 14. 677 casos nuevos 5º tumor en incidencia Mortalidad 3. 918 muertes 4º tumor en mortalidad Las cifras del Cáncer en España. INFORME SEOM 2018.

Cáncer de vejiga Epidemiología Enfermedad localmente avanzada (T 4 a, N 1 -3) ≈11% de pacientes diagnosticados Ø Estadio tumoral al diagnóstico. Cáncer de vejiga no músculo-invasivo (CVNMI) (Tis, Ta, T 1) ≈51 -75% de los pacientes diagnosticados Cáncer de vejiga músculo-invasivo (CVMI) (T 2, T 3 a, T 3 b) ≈30 -42% de los pacientes con CVMI confinado 10 -20% #SEOM 2019 Enfermedad metastásica (T 4 b, M 1) ≈4% de los pacientes diagnosticados 50% Adapted from Knowles & Hurst. Nature Rev Cancer 2015. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1975– 2013.

Cáncer de vejiga localizado Tratamiento Ø Cistectomía radical. SG-5 a ≅ 50% (40 -65%) #SEOM 2019 Stein JP, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 666.

Cáncer de vejiga localizado Abordaje perioperatorio Ø Racional. ü Supervivencia pobre. ü Metástasis a distancia > recidiva loco-regional. ü A pesar de las mejoras en cirugía -> No mejoría en resultados. ü Tumor sensible al tratamiento sistémico. #SEOM 2019 Cortesía del Dr. Arranz.

Cáncer de vejiga localizado Abordaje perioperatorio Ø Alternativas. ü Quimioterapia. ü Inmunoterapia. #SEOM 2019

QT perioperatoria QT neoadyuvante QT adyuvante #SEOM 2019

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Estudios fase III. #SEOM 2019 Wallace D, et al. Br J Urol 1991; 67: 608 ICT. Lancet 1999; 354: 533. Martínez-Piñeiro, et al. J Urol 1995; 153: 964. Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 2171 Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003; 349: 859. Bassi P, et al. Eur Urol 1999; 161(suppl): 264. IBSG. J Chemother 1996; 8(suppl): 345. Cannobio L, et al. Proc Am Soc Clin Oncoll 1995; 14: 245. Malmström P-U, et al. J Urol 1996; 155: 1903. Malmström P-U, et al. Eur Urol 1999; 35(suppl): 60. Abol-Enein, et al. Br J Urol 1995; 75: 206.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Estudios fase III. EORTC/MRC SWOG 8710 ü MVAC x 3 -> CR vs. CR ü N=317 c. T 2 -T 4 a. N 0 M 0 ü CMV x 3 -> CR/RT vs. CR/RT ü N=976 c. T 2 -T 4 N 0/+M 0 SGm: 44 vs. 37 m HR 0. 84 (0. 72 -0. 99) p=0. 037 SGm: 46 vs. 77 m Beneficio absoluto 6% ü PERO CMV no es tratamiento estándar #SEOM 2019 Tratam local NO aleatorizado Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 2171 Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003; 349: 859.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Estudios fase III. EORTC/MRC SWOG 8710 ü MVAC x 3 -> CR vs. CR ü N=317 c. T 2 -T 4 a. N 0 M 0 ü CMV x 3 -> CR/RT vs. CR/RT ü N=976 c. T 2 -T 4 N 0/+M 0 SGm: 44 vs. 37 m HR 0. 84 (0. 72 -0. 99) p=0. 037 Beneficio absoluto 6% ü PERO CMV no es tratamiento estándar #SEOM 2019 Tratam local NO aleatorizado p. T 0=24% Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 2171 Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003; 349: 859. Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 2781.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Metanálisis. ü 11 ensayos. n=3005 BENEFICIO ABSOLUTO S. G. : 5% #SEOM 2019 ABC Meta-analysis. Eur Urol 2005.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Esquema de QT. ü Obj -> alcanzar RCp minimizando la toxicidad. ü AUSENCIA de estudios randomizados. CG ü dd. MVAC ü Enfermedad metastásica • SG: CG ≅ MVAC • Toxicidad: CG < MVAC Enfermedad metastásica • RC: dd. MVAC > MVAC • Toxicidad: dd. MVAC < MVAC CG N RCp (p. T 0) dd. MVAC N RCp (p. T 0) Dash (retrosp)2008 42 28% Choueiri (fase II)2014 39 26% El-Gehani (retrosp) 2014 91 21% Plimack (fase II) 2014 44 38% Kotowsky (retrosp)2012 45 23% 60 38% Koie (retrosp)2015 Cb. G 130 23% Mc. Conkey (fase II) 2016 + bevacizumab Pouessel (retrosp)2016 189 35% #SEOM 2019 Von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3068. Sternberg CN, et al. Eur J Cancer 2006; 42: 50.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Esquema de QT. dd. MVAC vs. CG MVAC vs. dd. MVAC vs. CG ü N=212 ü N=319 ü N=332 p. T 0: 24. 5% p. T 0: 41. 3% p. T 0: 9. 4% #SEOM 2019 Zargar H, et al. J Urol 2018; 199: 1452. Peyton CC, et al. JAMA Oncol 2018; online, Aug 30. Galsky MD, et al. Cancer 2015; 121: 2586.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Esquema de QT. SWOG S 1314 ü N=167 Obj ppal: score COXEN -> RCp #SEOM 2019 Takata R, et al. Clin Cancer Res 2005; 11(7)2625. Flaig TW, et al. J Clin Oncol 2019; (suppl_7; abstr 4506).

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Esquema de QT. CG + sorafenib: fase II CDDP + dd. GMZ: fases II ü N=31 ü Obj ppal: yp. T 0 ü N=49 ü Obj ppal: <yp. T 2 RCp 57% (15% yp. T 0) RCp: 32% SG SG N=46 § Carcinoma urotelial c. T 2 T 4 a. N 0 M 0 § Sin tratamiento previo § ECOG-0 -1 § Apto para CDDP + GMZ + Sorafenib 4 ciclos SG Obj 1º: yp. T 0 RCp 43. 5% (28. 9 -58. 9) SGm: NA (30. 3 -NA) ü PERO 23% eventos vasculares significativos #SEOM 2019 Anari F, et al. Eur Urol Oncol 2018; online, Aug 30. Iyer G, et al. J Clin Oncol 2018; 1: 54. Necchi A, et al. Urol Oncol 2018; 36(1): 8. e 1.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Afectación ganglionar. ü No estudios fase III específicos para pacientes ü Pocos estudios fase II de quimioterapia neoadyuvante incluyen N+ ü Estudios en enfermedad avanzada -> % pequeño de pacientes ü Series retrospectivas, nº limitado de pacientes, tratamientos heterogéneos #SEOM 2019

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Afectación ganglionar. Estudio retrospectivo ✓ N=1739. c. Tany c. N 1 -3 M 0 (2003 -2011) (EE. UU. ) ✓ 1104 CR vs. 635 QT sola 363 QT neoadyuvante 328 Qt adyuvante #SEOM 2019 Galsky MD, et al. Cancer 2015; 121(15): 2586.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Afectación ganglionar. ü Factor pronóstico más importante -> RCp Independiente de: • Nº ciclos de QT • Esquemas de QT #SEOM 2019 Urakami S, et al. Int J Clin Oncol 2015; 20: 1171. Meijer RP, et al. Urology 2014; 83: 134. Ho PL, et al. Urol Oncol : Seminars and Original Investigations 2016: 59. e 1. Zargar-Shoshtari K, et al. J Urol 2016; 195: 53. Mertens LS, et al. J Urol 2012; 188: 1108 -14.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Afectación ganglionar. ü Factor pronóstico más importante -> RCp Independiente de: • Nº ciclos de QT • Esquemas de QT TRATAMIENTO PERSONALIZADO COMITÉ de TUMORES Propuesta #SEOM 2019 Cortesía Dr. Font. Adaptado de 7º Curso SOGUG en càncer de vejiga y próstata 2018.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Biomarcadores. Proteínas reparadoras de DNA ü ü Perfiles m. RNA BRCA 1 N=81 Retrospectivo Obj ppal: RCp y SG. Genes reparadores de DNA ü ü ERRC 2 N=50 Retrospectivo Obj ppal: RCp. ü ü ATM / RB 1 / FANCC N=26 Prospectivo Obj ppal: RCp y SG. #SEOM 2019 Font A. Ann Oncol 2011; 22: 139. Van Allen EM. Cancer Discov 2014; 4: 1153. Plimack E. Eur Urol 2014; 68: 959. Takata R. Clin Cancer Res 2005; 11(7): 2625.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Biomarcadores. Subtipos intrínsecos • Análisis retrospectivo. ü N=343 (c. T 2 -4 a. N 0 -3 M 0) MVACx 3 -> CR ü N=476 CR #SEOM 2019 Seiler R, et al. Eur Urol 2017; 72: 544.

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Biomarcadores. SWOG S 1314 ü N=167 Obj ppal: score COXEN -> RCp #SEOM 2019 Flaig TW, et al. J Clin Oncol 2019; (suppl_7; abstr 4506).

Cáncer de vejiga localizado QT neoadyuvante Ø Estudios fase III en marcha. #SEOM 2019

QT perioperatoria QT neoadyuvante QT adyuvante #SEOM 2019

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Estudios fase III (pre-metanálisis). INVESTIGADOR TIPO QT SÍ QT NO QT RESULTADOS 1988 Logothetis CISCA 62 71 Beneficio, pero no randomizado 1991 Skinner CAP 47 44 Beneficio, pocos pacientes tuvieron tratamiento. 1992 Stockle M-VAC/M-VEC 26 23 Beneficio, pocos pacientes, no tratamiento a la recaída 1994 Studer CDDP 40 37 No beneficio, CDDP sólo inadecuado 1995 Bono CM 48 35 No beneficio en N 0 M 0 1996 Freiha CMV 25 25 Beneficio en SLP sólo, no en SG. 2001 Otto M-VEC 55 53 No beneficio ESTUDIOS CRITICABLES ESCASO TAMAÑO MUESTRAL #SEOM 2019 NO TRATAMIENTO A LA RECAÍDA

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Metanálisis. ü 6 ensayos randomizados. N=491. BENEFICIO ABSOLUTO a 3 AÑOS: 9% #SEOM 2019 ABC Meta-analysis. Eur Urol 2005; 48: 189.

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Estudios recientes. EORTC 30994 : #SEOM 2019 p. T 3 -4 ó N+ CG +/-± HDMVAC o Cis-Gem

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Estudios recientes. EORTC 30994 : SG p. T 3 -4 ó N+ CG +/-± HDMVAC o Cis-Gem SG SG SG: 6. 74 vs. 4. 60 a HR 0. 78 (0. 56 -1. 08) p=0. 13 #SEOM 2019 Stadler WM, et al. J Clin Oncol 2011; 29(25): 3443. Cognetti E et al. Ann Oncol 2012; 23: 695. Sternberg C, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 76.

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Estudios recientes. EORTC 30994 : SG p. T 3 -4 ó N+ CG +/-± HDMVAC o Cis-Gem SG HR: 0. 378 (0. 221 -0. 649) P< 0. 0004 #SEOM 2019 Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 18 s (LBA 4518).

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Metanálisis + EORTC 30994. ü Análisis combinado: N=945 (9 ensayos randomizados) + N=284 (EORTC 30994). #SEOM 2019 Sternberg CN et al, Lancet Oncol 2015; 16: 76.

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Vida Real. Estudio retrospectivo ü 5653 pacientes (2003 -2006) ≥ p. T 3 y/o N+ (EE. UU. ) ü 4360 CR vs. 1293 CR -> QT ü Análisis ajustado (“propensity scores”) SG SG-5 a: 37. 0% vs. 29. 1% #SEOM 2019 Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2016; 34(8): 825.

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Esquema de QT. Metanálisis ü 10 ensayos // N=119 HR: 0. 79 #SEOM 2019 Kim HS, et al. Oncotarget 2017; 48: 189.

Cáncer de vejiga localizado QT adyuvante Ø Biomarcadores. Genes reparadores de DNA ü ü BRCA 1 / BRCA 2 / ATM / ERCC 2 / FANCD 2 / PALB 2 Retrospectivo N=81 Obj ppal: SLE. CTCs ü ü N=226 (50 CR -> QT) Prospectivo CTCs (pre-cirugía): 22. 2% Obj ppal: % recurrencia, SCE y SG. #SEOM 2019 Yap KL. Clin Cancer Res 2014; 20: 6605. Soave A, et al. Int J Cancer 2017; 140: 381.

IO perioperatoria #SEOM 2019

Cáncer de vejiga localizado IO neadyuvante Ø Estudios fase II. #SEOM 2019 From Necchi A. ASCO GU 2019.

Cáncer de vejiga localizado IO neadyuvante + Ø Estudios fase II. ü N=43 ≤T 3 b. N 0 M 0 ü N=68 T 2 -4 a. N 0 M 0 ü N=24 T 3 -4 a. N 0 M 0 O T 1 -T 4 a. N 1 -3 M 0 ü Pembrolizumab x 3 -> CR ü Atezolizumab x 2 -> CR ü Nivo-Ipi x 2 -> CR #SEOM 2019 Necchi A, et al. J Clin Oncol 2018, Oct 20 [Epub ahead of print]. Powles T, et al. J Clin Oncol 2018; 36(suppl; abstr 4506). Necchi A, et al. Ann Oncol 2019; 30(suppl 5): 904 PD.

Cáncer de vejiga localizado IO neadyuvante Ø Biomarcadores. #SEOM 2019 Necchi A, et al. J Clin Oncol 2018, Oct 20 [Epub ahead of print]. Necchi A, et al. Ann Oncol 2019; 30(suppl 5): 905 PD. Powles T, et al. J Clin Oncol 2018; 36(suppl; abstr 4506).

Cáncer de vejiga localizado IO neadyuvante Ø Estudios fase Ib/II. NCT 02365766 ü N=40 c. T 2 -4 N 0 M 0 ü Obj ppal: Pa. IR (≤yp. T 1 N 0) #SEOM 2019 Hoimes CJ, et al. Ann Oncol 2018; 29(suppl_8): LBA 33.

Cáncer de vejiga localizado IO adyuvante Ø Estudios fase III. #SEOM 2019 Extraído de Nadal R. Curr Treat Opin Oncol 2018.

Cáncer de vejiga localizado IO perioperatoria Ø Estudios fase III en marcha. #SEOM 2019 From Drakaki A. ASCO 2019.

Conclusiones #SEOM 2019

Cáncer de vejiga localizado IO perioperatoria Ø Conclusiones. ü Aumenta SG (NEO y ADY) ü Esquemas basados en Cisplatino ü Válida en afectación ganglionar -> RCp ü Inmunoterapia • Respuestas patológicas muy prometedoras (NEO) • Aun no hay datos de SG • Pendientes de estudios en adyuvancia y esquemas combinados ü Importancia de los BIOMARCADORES. #SEOM 2019

Cáncer de vejiga localizado. Abordaje perioperatorio. Begoña P. Valderrama Sº Oncología Médica H. U. Virgen del Rocío. Sevilla #SEOM 2019