Cncer de tiroides Fases del ciclo celular Metafase

Cáncer de tiroides

Fases del ciclo celular Metafase Profase Anafase Telofase Citocinesis 2

Camino de señales en la célula folicular tiroidea Mutaciones puntuales en adenoma hiperfuncionantes Mutaciones puntuales O rearreglos in cáncer de tiroides Diferenciación y/o proliferación celular

Proteína G Espacio Extracelular Ligando Adenilato Ciclasa Receptor GDP c. AMP GTP Citosol PKA c c c R R AMP Núcleo R R c c Otras acciones CREB P Transcripción CREB Proliferación celular

Tres grupos de genes se encuentran mutados en el cáncer • Oncogenes • Genes Supresores de tumores • Genes involucrados en la reparación

Definiciones: • Oncogenes: mutación de los proto-oncogenes. Involucrados en la proliferación celular. Un solo alelo mutado puede afectar el fenotipo de la célula. • Genes Supresores de Tumores: Su producto inhiben la proliferación celular. Las versiones mutadas han perdido su función. Ambos alelos deben estar inactivados para cambiar el comportamiento de la célula.

En resumen… Normal Proto-oncogenes + celular Genes supresores de tumores Cáncer Oncogenes mutados o “activados” Mutación o “pérdida” de Genes supresores de tumores Crecimiento y Proliferación - ++ Transformación Maligna

Cáncer Diferenciado de Tiroides • Tumor endócrino más prevalente • Incidencia incrementada: - > diagnóstico - > nivel socioeconómico - disruptores endócrinos - Aumento de la prevalencia de obesidad

Epidemiología ü Según la Agencia Internacional de Investigación sobre el cáncer Argentina (2008): Décimo lugar en mujeres 20 lugar en hombres (0. 5%) ü Relación papilar / folicular 4 -6: 1 http: //globocan. iarc. Fr/fact sheets/populations/factsheet. aspuno

Patogénesis en el Cáncer diferenciado de Tiroides • Factores Hormonales • Factores Ambientales: a) Déficit de yodo b) Radiaciones c) Otros factores causales d) Mutaciones y alteraciones bioquímicas

Clasificación de Neoplasias Tiroideas Tumores primarios epiteliales: Tumores de las células foliculares Benignos: Adenoma folicular Malignos: Ca. diferenciados: Papilar (clásica o mixta) Folicular Poco diferenciado: Insular Otros Indiferenciados: Anaplásico Tumores de las células C: Carcinoma medular Tumores de las células C y folicular: Mixto medular y folicular Tumores primarios no epiteliales: Linfoma, Sarcoma, Otros Tumores secundarios William Text Book (OMS)

Carcinomas Diferenciados de Tiroides • Incidencia: - Varía según el país, el medio ambiente y la dieta - Más frecuente en mujeres, más agresivo en Hombres - Aumento en la incidencia en los últimos años - El más frecuente es el carcinoma papilar • Mortalidad: - Pronóstico favorable

CARCINOMA BIEN DIFERENCIADO ØCarcinoma Papilar ØCarcinoma Folicular ØCarcinoma de Células de Hürthle - Sus células son muy similares a las células normales de la glándula tiroides - Mantienen las mismas funciones que las células normales: - síntesis de T 3 -T 4 -Tg - captación de iodo

Genética en los Carcinomas Diferenciados de Tiroides • Se han descrito: ü Alteraciones en receptores transmembrana: - Rearreglos del oncogén RET. - Rearreglos del gen del receptor de tiroxina kinasa TRK - Sobreexpresión del oncogén MET - Mutaciones del receptor de TSH

ü Alteraciones presentes en proteínas intracitoplasmáticas: - Mutaciones en el protoncogén Ras - Mutaciones en el protoncogén BRAF - Mutaciones en la Gsp. ü Alteraciones en proteínas nucleares que controlan la integridad genómica - p 53

Rearreglos del gen del receptor de tirosina kinasa RET en el Carcinoma Papilar Péptido señal transmembrana Tirosina Kinasa RET H 4 RET/PTC 1 RI alfa RET/PTC 2 Ele 1 RET/PTC 3 Ele 1 RET/PTC 4

Eventos genéticos somáticos en la tumorigénesis tiroidea Adenoma Ras Gsp? gsp Nódulo caliente Tirocito Normal TSH-R ? Ras Gsp? TSH R? ? Met Ras, ret, Trk, gsp? TSHR? BRAF p 53 Carcinoma Folicular Ca anaplásico Carcinoma Papilar

Carcinoma Papilar Ø Pico entre los 30 y 50 años ØRelación mujer / hombre: 3/1 Ø Pronóstico relacionado al tamaño tumoral Ø Metástasis ganglionares frecuentes Ø Metástasis a distancia poco frecuentes Ø Muy buen pronóstico Ø Responde bien a radioyodo

Clasificación a) b) a. b. c. d. e. f. Carcinoma papilar clásico (o puro) Carcinoma pailar mixto: Carcinoma papilar variante folicular Carcinoma papilar variante células altas Carcinoma papialar variante oxífila Carcinoma papilar variante sólida Carcinoma papilar variante esclerosante difusa Carcinoma papilar variante células columnares

Carcinoma Folicular ØMás agresivo que el carcinoma papilar ØMayor prevalencia en zonas con déficit de iodo Ø 30% son mínimamente invasivos ØMetástasis a distancia frecuentes

Clasificación de Carcinoma Folicular a. Carcinoma folicular con mínima invasión capsular b. Carcinoma folicular con amplia invasión capsular c. Carcinoma de células de Hürthle

Carcinoma de células de Hürthle ØEs una variante mas agresiva del carcinoma folicular Ø Mas frecuente en mayores de 60 años Ø Tiene menor captación de radioyodo

Clasificación del riesgo de Mortalidad del paciente con CDT • • • TNM TAMAÑO: mm. TX no evaluable T 1° (tamaño desconocido) T 0 no evidencia T 1° T 1 <=2 cm limitado a tiroides T 2 <2 cm <4 cm limitado a tiroides T 3 >4 cm limitado a tiroides o cualquier tamaño con extensión extratiroidea(ECM, tej. Blandos) T 4 a Cualquier tamaño con extensión extratiroidea invasión de T. subcutaneo, laringe traquea, esófago o recurrentes. T 4 b T con invasión fascia vertebral carótidas o vasos mediastinales • • • NX no evaluables (no informado) N 0 No N (aún con 1 ganglio normal) N 1 a Nivel 4 (pretraqueal, paratraquealy prelaringeos) N 1 b Uni o bilateral cervical o mediastino Superior • • MX No evaluables M 0 No Mts a distancia M 1 MTS a distancia ( Localización: consignar) Estadio 1: Estadio 2 : Estadio 3 : Estadio 4 A: Estadio 4 B: Estadio 4 C: 20 a 45 años Cualquier T y N, M 0 > 45 años T 1 N 0, M 0 20 a 45 años M 1, > 45 años. T 2, N 0, M 0 > 45 años. T 3, N 0, M 0; > 45 años. T 1, 2 y 3, N 1 a, M 0 > 45 años T 4 a No o 1 a, MO; T 1, 2 y 3 N 1 b MO, T 4 a N 1 b MO > 45 años T 4, cualquier N M 0 > 45 años cualquier T y N, M 1 RIESGO DE MORTALIDAD

Clasificación de riesgos de recurrencia Riesgo SLAT SET ATA (Sociedad Latinoamericana de Tiroides) (Sociedad Europea de Tiroides) (Sociedad Americana de Tiroides) Muy bajo Uní focal <1 xm N 0 M 0 Sin extensión extratiroidea Unifocal <1 cm N 0 M 0 Sin extensión extratiroidea - Bajo Unifocal / multifocal 1 -4 cm, intratiroideo N 0 M 0 Sin histología agresiva Sin invasión vascular No extensión extratiroidea Captación sólo e el lecho tiroideo Multifocal 1 -4 cm intratiroideo N 0 M 0 Cualquier T, intratiroideo, N 0 M 0 Sin histología agresiva Sin invasión vascular Ausencia de captación fuera del lecho tiroideo Intermedio - - N 1 Invasión extratiroidea mínima Invasión vascular Histología agresiva Captación fuera del lecho Alto N 1 MTS a distancia Histología agresiva Invasión extratiroidea >4 cm (>45 años) Invasión grosera de la cápsula (>45 años) Ø 4 cm ØInvasión extratiroidea ØN 1 ØM 1 Invasión extratiroidea Resección incompleta del tumor M 1 Tg inapropiadamente elevada RIESGO DE RECURRENCIA Cooper DS, et al. Revised American Throid Association management guidelines for patients with Nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 1167 -214 Pacini et al. European consensus for the manegement of patientes with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154: 787 -803

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE TIROIDES § CIRUGÍA: TIROIDECTOMÍA TOTAL § ABLACIÓN CON RADIOYODO: dosis entre 30 y 250 m. Ci § TERAPIA SUPRESIVA CON HORMONA TIROIDEA: la TSH debe estar por debajo del limite dosable

Seguimiento • Tiroglobulina y ATG cada 6 meses (con y sin tratamiento) • RCT luego de cada dosis de yodo • Ecografía tiroidea

Definiciones de estado de enfermedad luego del tratamiento inicial • Remisión de enfermedad - Paciente sin evidencia clínica de enfermedad - Tiroglobulina indetetable (<1 ng/ml) bajo terapia hormonal o luego del estímulo en ausencia de ATG • Persistencia bioquímica - Tg > 1 ng/ml bajo terapia hormonal o luego de la estimulación en ausencia de correlación estructural • Persistencia estructural - Enfermedad persistentemente demostrable clínicamente o estudios por imágenes - Tg estimulada o bajo terapia >1 ng/ml con ATG negativos

Sociedad Argentina de Endocrinología y metabolismo (SAEM), Asociación Argentina de Cirugía de Cabeza y cuello (AACCy. C) y Asociación Argentina de Biología y medicina Nuclear (AABYMN) • Tiroglobulina de ser determinada por métodos inmunométrico, con la misma metodología durante todo el seguimiento • Antitiroglobulina (ATGs): métodos ultrasensibles. Cuantitativamente. Seguier la curva de los ATGs RAEM 2014 vol 51 N 2

Cáncer medular de tiroides ØEl CMT se origina en las células C tiroideas (parafoliculares), derivadas de la cresta neural, y corresponden al 1% de las células tiroideas. ØRepresenta el 5 – 10 % de todos los cánceres de tiroides. Esporádico 75% Ø Puede ser: Hereditario 25% NEM 2 A (80%) CMT Feocromocitoma Hiperparatiroidismo NEM 2 B CMT Feocromocitoma Hábito marfanoide Ganglio neuromas CMTF CMT -

Oncogén RET Se localiza en el crom 10 q 11. 2 NEM 2 a: codón 634 exón 11, cambia TGC a CGC NEM 2 b: codón 918 (exón 16)

• NEM 2: 2 están causados por Mutaciones Germinales del RET. Si se sospecha estudiar los exones 10 -11 -13 -14 -15 y 16. • En CMT esporádico: esporádico Mutación Somática en el codón 918 (50%)

• Familiar o Aisladas NEM 2 a : (CMT, hiperparatiroidismo y feocromocitoma) NEM 2 a: con placas de amiloidosis en el dorso superior. NEM 2 a: con Enf. De Hirschprung FCMT NEM 2 b: (CMT- feocromocitoma- Hábito marfanoide, ganglioneuromas en intestino y mucosas)

NEM 2 A CMTF NEM 2 B Esporádico Mutación RET Germinal AD Somática 35 -50% Edad presentación 20 - 30 <20 >50 0 – 20 50 - 60 CMT 100% Multicéntrico 100% ~30% Bilateralidad 100% ~30% HCC 100% raro Feocromocitoma 10 -60% 0% 50% 0% Hiper. PTH 5 -20% 0% Liquen cutáneo <10% 0% Ganglioneuromas 0% 0% 100% 0% Rasgos marfanoide 0% 0% 100% 0%

Productos secretorios del CMT Calcitonina ü Es un péptido de 32 aminoácidos, codificado en el cromosoma 11. ü Es el principal marcador tumoral en el CMT muy sensible y específico. ü Se usa en el screening inicial y para el seguimiento postoperatorio. ü También aumenta en neonatos, en embarazo y lactancia, en la insuficiencia renal, en la tiroiditis, tumores foliculares, en la hiperplasia de células C (HCC) y en tumores endocrinos de páncreas y tracto respiratorio. Antígeno carcinoembrionario (CEA) ü Útil para el seguimiento. ü Menor sensibilidad y especificidad que la calcitonina. Otros Somatostatina, ACTH, VIP, prostaglandinas, kininas, serotonina e histamina.

Presentación clínica § Suele presentarse como un nódulo tiroideo palpable. § Pueden acompañar síntomas sistémicos como diarreas y flash, más frecuentes en pacientes con grandes tumores. § Las metástasis ganglionares se presentan en forma precoz. § Los tumores con rápido crecimiento pueden manifestarse con síntomas por invasión local como disfonía, disfagia y disnea, en un 15% de los casos. § Un 5% de los casos se presentan con metástasis

Diagnóstico Histología ü El primer cambio en la enfermedad hereditaria es la HCC, presente en el 20 -30 % de la población general. ü Se observan células redondas o fusiformes dispuestas en nidos separadas por estroma fibrovascular con depósito amiloide en el 6080%. ü El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica positiva para CT y CEA. Calcitonina ü Los valores plasmáticos preoperatorios correlacionan con el tamaño del tumor y predicen la probabilidad de que normalice luego de la cirugía. ü Es motivo de controversia la determinación de CT en todos los nódulos tiroideos. Test de estimulación con Pentagastrina ü Detección temprana en familiares de pacientes con CMT. ü Para establecer remisión en pacientes que se operaron con niveles de CT postoperatorios no detectables.

Diagnóstico- Evaluación Evaluar extensión de la enfermedad Histología Descartar feocromocitoma e hiperparatiroidismo ü Catecolaminas urinarias ü Calcemia / Fosfatemia ü CT y CEA preqx. ü Eco / TAC ü Centellograma óseo Calcitonina Carcinoma medular de tiroides Estudio genético a todos los pacientes ü 5 -10% de CMT aparentemente esporádicos presentan mutación germinal del RET. ü Evaluar exones 10, 11, 13,

Tratamientos § La cirugía se considera el único tratamiento curativo. § Para los pacientes con enfermedad residual o recurrente o con metástasis a distancia, la RT y QT solo se consideran paliativas. § La presencia de mutaciones activadoras del RET lo convierten en una alternativa para futuros tratamientos dirigidos a su inhibición evitando así la progresión tumoral.

Carcinoma Anaplásico Ø Es indiferenciado Ø Pacientes mayores a 50 años Ø Presenta invasión de los tejidos vecinos Ø Se manifiesta con compresión , disfagia o parálisis de las cuerdas vocales Ø No capta iodo Ø Muy mal pronóstico a corto plazo

Linfoma tiroideo primario • • Raro 1 -5 % de todas las neoplasias tiroideas 1 -2, 5% de los linfomas extranodales Incidencia anual: 2, 1 por millón de personas • sexo femenino 4: 1 • edad 65 -75 años

Etiología • La glándula tiroides no posee tejido linfoide intratiroideo nativo. • Tiroiditis de Hashimoto. • Riesgo relativo de desarrollar linfoma tiroideo → 40 -80 veces mayor que en población general • Evolución de una tiroiditis de Hashimoto a un linfoma tipo MALT 0, 5 % de los casos. . • 30 años desde diagnóstico de tiroiditis

Clínica • • Masa cervical de crecimiento rápido Compresión de estructuras del cuello Nódulo tiroideo solitario Bocio multinodular con nódulo dominante • 50% ganglios cervicales • 10% Síntomas B (fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso)

Estadificación Ann Arbor modificado • IE: Localizado en la tiroides (50%) • IIE: localizado en la tiroides y ganglios del mismo lado del diafragma (45%) • IIIE: Tiroides mas ganglios ambos lados del diafragma • IV: Compromiso extranodal (MO, GI, pulmón)

Estadificación • Hemograma • TAC de cuello, torax, abdomen y pelvis. • PAMO

TRATAMIENTO • Subtipo histológico, estadio, comorbilidad • Radio y quimiosensible Linfoma bajo grado (MALT) • IE Cirugía (TT) →Tumor intratiroideo→solo tto local(CX+ RT) →Extension extratiroidea→ QMT

TRATAMIENTO Linfoma agresivo (DCLB) • Localizado (IE-IIE)→ QMT (CHOP)*+RT • Diseminado (IIIE- IV) →QMT (CHOP)* evaluar asociación de Rituximab ( anti CD 20) *CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona)