Cncer de pulmn Tratamiento de la enfermedad avanzada

Cáncer de pulmón: Tratamiento de la enfermedad avanzada Basado en el perfil clínico Enriqueta Felip Servicio de Oncología, Hospital Vall d’Hebron; Barcelona

Caso clínico • • Mujer de 43 años, no fumadora Disnea, tos, expectoración ocasionalmente hemoptoica PS 2 (secundario a disnea) TC: masa mediastínica hiliar derecha (64 mm x 40 mm); afectación de la carina y tráquea en su tercio distal, con ocupación del bronquio lobar superior derecho y colapso completo del lóbulo medio e inferior derecho. La masa infiltra vena cava superior y arteria pulmonar. Adenopatías subcarinales y paratraqueales superiores e inferiores derechas de 16 a 25 mm. Infiltrados periféricos en lóbulo superior derecho. En hígado tres nódulos (segmento II y VI) de 7, 30 y 5 mm de significado incierto FBS: tumoración que obstruye casi completamente el bronquio intermediario. AP: ADC pobremente diferenciado. Marcadores genéticos: amplificación (FISH) del EGFR sin mutaciones y una sobre-expresión (en el rango superior de la normalidad) del BRCA 1

Cáncer de pulmón: estadificación • Estadificación inicial crucial / valoración por un equipo multidisciplinario • PET/TC estándar en cáncer pulmón. Mayor precisión: – diferenciación tumor / atelectasia – detección enfermedad mediastínica – detección metástasis Gamez C, Rosell R; JTO 06

Factores pronósticos/predictivos: Perfil clínico en enfermedad avanzada • Information about prognostic/predictive factors; relevant: – To give an accurate prognosis – To establish the treatment of choice • Predictive / prognostic factors based on retrospective studies • Prognostic / predictive factors in advanced disease: – Histology – Age – Smoking habit – Gender – PS

Factor clínico: histología – Sq. CC: hombres 45%, mujeres 25% – ADC: hombres 28%, mujeres 42% – Expresión genética diferentes entre ADC y Sq. CC – Histología: no factor pronóstico claro de supervivencia

Bevacizumab en cáncer de pulmón noescamoso avanzado • Estudio ECOG: bevacizumab en combinación a carbo/paclitaxel mejora OS, RR y PFS (Sandler NEJM 06) • Estudio AVAi. L: bevacizumab en combinación a CDDP/gemcitabina aumenta RR y PFS (Manegold ASCO 07)

Factor clínico: edad • ADC de pulmón; experiencia MD Anderson entre 1985 -94 • 157 pts < 40 años / 4097 pts con ADC • No diferencias OS ó TTP según edad Liu et al; Cancer 00

Factor clínico: hábito tabáquico • “Never smoker” < 100 cigarrillos durante su vida • ~ 10 -15% pacientes con cáncer de pulmón • Cáncer de pulmón en no fumadores más común en mujeres que en hombres • No fumadores mayor probabilidad de responder a erlotinib / gefitinib Wakelee et al, JCO 07

Lung cancer in never-smoker: different pathologic / molecular characteristics • ADC the predominant histologic subtype / SCC and SCLC uncommon • Lower frequency of chromosome alterations (Sanchez-Céspedes M; Cancer Res 01) • Fewer methylated genes (Toyooka S; Int J Cancer 03) • K-ras mutation anecdotal (Gazdar AF; ASCO 07) • Higher frequency of EGFR mutation (Mitsudomi T; ASCO 07) Jänne P; Educational book ASCO 07

Cáncer de pulmón en no fumadores • Factor pronóstico controvertido – En ADC de pulmón mejor supervivencia entre no fumadores vs fumadores (Nordquist LT; Chest 04) – Estudio caso control: no diferencias supervivencia entre no fumadores vs fumadores (Subramanian et al; JTO 07)

Factor clínico: sexo • Mejor supervivencia en mujeres: – SEER: superv a 5 años 15. 6% mujeres vs 12. 4% hombres – Mayo: superv a 5 años 19% mujeres vs 15% hombres – ECOG: superv a 1 año 26% mujeres vs 16% hombres

Survival differences by sex for patients with advanced NSCLC on ECOG trial 1594 • 1157 eligible patients (431 women, 726 men) • No differences in PS, weight loss, stage, or brain metastases between women and men • Response rates similar (19% for both) • Median survival for women significantly longer (9. 2 months vs 7. 3 months) • ECOG is now using gender stratification in NSCLC trials Wakelee, et al JTO 2006

Women with advanced NSCLC participating in first-line SLCG trials • Retrospective analysis of 4 clinical SLCG randomized trials in advanced disease performed from 2001 -2005 • 1125 patients, 167 patients (14. 9%) were women • Women were significantly younger than men (p<0. 0001) • ADC was the most frequent histology subtype for women (p< 0. 0001) Isla et al, ESMO 06

Response rate Response Rate Female N (%) Male N (%) p Overall Response 51 (34. 7) 322 (39. 1) 0. 31 Complete Response 2 (1. 4) 13 (1. 6) Partial Response 49 (33) 309 (37. 5) Stable Disease 68 (46. 3) 266 (32. 3) Disease Progression 28 (19. 9) 236 (28. 6) • Response rate was not significantly different by sex Isla et al, ESMO 06

Progression-free survival according to sex Isla et al, SLCG Female Male N 163 928 Median 6. 8 5. 3 95% C. I 5. 5 -8. 1 4. 8 -5. 7 p 0. 009

Overall survival according to sex Isla et al, SLCG Female Male N 167 958 Median 11. 4 9. 1 95% C. I 9. 8 -16 8. 7 -9. 9 p 0. 002

Posibles explicaciones para las diferencias de supervivencia según sexo • Mujeres menos co-morbilidades; mayor porcentaje no fumadoras • Mujeres más sensibles a tratamientos de QT • Diferencias en la biología de la historia natural de la enfermedad: – Susceptibilidad genética – Estrógenos

Factor clínico: PS • ~ 30 -40% de pts con NSCLC avanzado PS >2 • Pts con PS 2, grupo heterogéneo: – extensión de la enfermedad – co-morbilidades – ambos factores • Pts con PS 2 poco representados en ensayos clínicos • Es el factor pronóstico de supervivencia más relevante • PS 2: mediana de supervivencia < 5 meses

GEPC/98 -02: PS Arm CG CGV GV IV OR(%) 43 38 26* PS 0 -1 9. 11 TTP (wk) 25 21 22 PS 2 4. 79 MST (m) 8. 7 7. 9 8. 1 ST IIIB 9. 4 1 y OS (%) 35 31 35 ST IV 8. 1 *CG Subgroups (MST) v GV IV (p=0. 0003); CGV v GV IV (p=0. 01) Alberola et al, JCO 2003

PS 2 debido a extensión de enfermedad Considerar ttos intervencionistas SVCS: • Colocación de stent endovascular en pts con cáncer de pulmón y SVCS: 52 procedimientos, resolución flebográfica 100%, mejoría clínica > 80% (Urruticoechea et al, Lung Cancer 04) • No estudios randomizados RT vs colocación stent Obstrucción endobronquial: • Broncoscopia intervencionista: láser, braquiterapia endoluminal, tto fotodinámico (Santos RS et al, Surg Endosc 04) • Tras tto endobronquial con láser: 76% mejoría dísnea, 94% de la hemoptisis, 75% de la tos (Han CC et al, JTO 07)

Tto de QT en pacientes con PS 2 • Tto QT justificado en PS 2; – meta-análisis -95 beneficio de supervivencia con combinaciones con cisplatino en pacientes con PS 2 • El tratamiento recomendado controvertido; – monoterapia vs dobletes; no estudios randomizados

• Estudio randomizado fase III europeo (Le Chevalier, JCO 1994) • CDDP/VNR vs CDDP/VDS vs VNR • Dosis CDDP 120 mg/m 2 • Supervivencia superior con CDDP/VNR • Análisis de subgrupos (Soria, Ann Oncol 2001) • Beneficio de supervivencia en PS 0 -1 no PS 2 • Subgrupo de PS 2 (20%) PS 0 -1 PS 2

Clinical model to predict survival in advanced chemonaïve patients: ECOG data • Identify survival prognostic factors using data from II ECOG trials (Nº 1, 436 patients treated with platinumbased doublets): – Bonomi trial (JCO 2000) – Schiller study (NEJM 2002) • Response rate 20%; median survival 8. 2 months Hoang et al, JCO 2005

Hoang, JCO 2005

Hoang, JCO, 2005

Farmacogenómica enfermedad avanzada • Mutaciones EGFR: 85% RR a erlotinib / gefitinib. Estudio prospectivo GECP • EGFR FISH +: marcador de beneficio a EGFR TKI? ; Resultados contradictorios (Interest trial; Douillard et al; 12 th WCLC 07) • Niveles m. RNA BRCA 1: pueden diferenciar sensibilidad a cisplatino y a microtubulos. Estudios prospectivos GECP

Caso clínico • Estadificación precisa • Valorar tratamiento de la causa de la dísnea • Doblete con platino