CMV i c ng L nhim trng bm
CMV
§¹i c ¬ng Lµ nhiÔm trïng bÈm sinh phæ biÕn nhÊt, chiÕm tû lÖ kho¶ng 1% sè trÎ ®Î ra sèng. n Th êng ®Ó l¹i nh÷ng di chøng muén nh ®iÕc, chËm ph¸t triÓn t©m thÇn, liÖt n·o, gi¶m thÞ lùc n Lµ nguyªn nh©n quan träng cña ®iÕc tiÕp nhËn ë trÎ em n Nhiễm CMV bẩm sinh là nguyên nhân thứ 2 sau HC Down gây chậm phát triển tinh thần trẻ nhỏ n
T¸c nh©n g©y bÖnh n Ø Cytomegalovirus (Cyto : tế bµo, mega: to), DNA virus, thuéc hä Herpesvirus, chØ cã ë ng êi. Trong cơ thể người trưởng thành, CMV tồn tại dạng không hoạt động hoặc muộn, nhưng có thể tái hoạt động ở những điều kiện thích hợp =>Nhiễm trùng lâu, dai dẳng trong cơ thể người
CÊu tróc cña virus bao gåm nh©n lµ mét chuçi xo¾n kÐp DNA vµ vá lµ mét líp kÐp lipid.
Sinh lý bệnh H¹t vïi Cytomegalovirus trong nh©n víi vßng s¸ng quanh nh©n H¹t vïi bµo t ¬ng Hµng tÕ bµo phÕ nang t¸I ho¹t Ø §Æc ®iÓm m « bÖnh häc cña tÕ bµo bÞ nhiÔm CMV: H×nh ¶nh "m¾t có".
Dịch tễ học n n Tỷ lệ mắc phụ thuộc vào vệ sinh, dinh dưỡng, trình độ phát triển: 50 85% ở độ tuổi 40. Tỷ lệ tăng theo tuổi, vệ sinh Yếu tố nguy cơ ¨ Làm việc tiếp xúc với trẻ ¨ Truyền máu ¨ Tình dục (âm thầm ở tinh dịch và dịch tiết ở cổ tử cung) => CMV không lây truyền qua một vài tiếp xúc mà cần có thời gian tiếp cận khá lâu dài. Một khi đã bị nhiễm thì người bệnh sẽ mang CMV đến trọn đời, dù không triệu chứng. Các đợt bệnh sẽ xảy ra khi suy giảm miễn dịch (HIV hoặc thuốc ức chế miễn dịch) Virus tồn tại trong sữa mẹ, nước bọt, phân người và nước tiểu, ghép tạng, máu, dịch tiết. 1 trẻ bị mắc =>50% gia định có CMV (+) www. cdc. gov
Bệnh học Thời gian nung bệnh: 28 -60 ngày n Giai đoạn tiên phát: 9 -60 ngày n Viremia: 2 -3 tuần n Phản ứng Ig. M : 30 -60 ngày n Đỉnh nồng độ virus: 4 -7 tuần sau nhiễm trùng n
Biểu hiện lâm sàng n Hệ thống miễn dịch bình thường n Suy giảm miễn dịch lbmi. org/pathologyimages n Bẩm sinh
Hệ thống miễn dịch bình thường n n n Không triệu chứng hoặc biểu hiện như nhiễm cúm Mọi lứa tuổi, hay gặp người đang độ tuổi hoạt động tình dục. www. crprc. ucdavis. edu Thời kỳ ủ bệnh từ 20 -60 ngày và kéo dài từ 2 -6 tuần. Hội chứng tăng bạch cầu đơn nhân dị kháng thể âm tính ¨ Sốt cao ( rét run), mệt mỏi, đau cơ ¨ Viêm gan cấp mức độ nhẹ, tăng bạch cầu, tăng lymphocyte không điển hình trong 6 tuần ¨ Gan to, lách to, hạch to ( ít gặp hơn so với nhiễm EBV) ¨ Bệnh nhân lớn tuổi : sốt kéo dài ¨ Kháng thể kháng EBV ( monospot hoặc heterophileagglutinin tests): (-) Viêm não màng não, viêm màng tim, viêm cơ tim, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, ban sẩn, viêm dạ dày, viêm phổi: Ít gặp
CLS n n n Đợt tái phát: ¨ Virus trong máu ¨ Ig. M (+) trong sụ hiện diện sẵn có Ig. G ¨ Đồng thời có nhiễm trùng kèm theo hoặc stress ALT tăng ( hiếm khi >300) Thành phần lympho tăng ( lympho không điển hình)
Tiến triển n Phụ thuộc vào miễn dịch người bệnh, đa số hồi phục mà không để lại di chứng, mặc dù triệu chứng có thể kéo dài 4 tuần hoặc lâu hơn, bằng chứng huyết thanh học nhiễm CMV kéo dài trung bình 7, 8 tuần CMV được bài tiết qua nước tiểu, dịch tiết đường sinh dục và/hoặc nước bọt liên tục từ vài tháng đến vài năm. Biến chứng (rất ít): huyết khối tĩnh mạch, viêm đại tràng, giảm tiểu cầu dai dẳng, viêm cơ tim, viêm tuỷ cắt ngang, viêm não, GB.
Suy giảm miễn dịch n n Hay gặp sau ghép tạng, nhiễm HIV 1 -4 tháng sau cấy ghép Ghép tạng nào=> dễ biểu hiện nhiễm CMV tạng đó Hay biểu hiện ¨ Viêm phổi ¨ Viêm gan ¨ Viêm não ¨ Viêm loét dạ dày, đại tràng ¨ Viêm võng mạc ¨ Bệnh thần kinh ¨ Hội chứng CMV Normal Retina CMV Retinitis www. 5 mcc. com
Ghép tạng n n n Hay bài tiết CMV trong nước bọt và nước tiểu Tỷ lệ nhiễm cao nhất CMV sau ghép tạng 30 -60 ngày XQ: Tổn thương kẽ/ dạng hạt kê khu trú, hoặc thâm nhiễm nốt ít gặp hơn CMV Pneumonia
Suy giảm miễn dịch ¨ Ghép tạng: Viêm phổi kẽ, viêm dạ dày, viêm võng mạc, viêm gan, viêm não, bệnh tủy sống ¨ HIV : Viêm võng mạc và bệnh lý thần kinh CMV Cecal Ulcer CMV Esophagitis www. vh. org/
Bẩm sinh
Tỷ lệ chết và tình hình mắc bệnh n Sơ sinh có triệu chứng nhiễm CMV tỷ lệ chết 10 15% (Pass, 2002). Nghiên cứu gần đây dự đoán tỷ lệ chết 5%. n Nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm trùng bẩm sinh mắc phải =>Xuất hiện 0. 2 -2% trẻ sơ sinh
Tử cung Mẹ nhiễm CMV khi mang thai Trong cuộc đẻ Sữa mẹ
CMV bẩm sinh và thai nghén www. aafp. org
Congenital CMV and Pregnancy
CMV bẩm sinh: yếu tố liên quan Nhiễm CMV không triệu chứng: Lây truyền n ¨ Xuất hiện sau chuyển dạ: Không triệu chứng ¨ Sữa mẹ : Không triệu chứng => vẫn bú sữa mẹ ¨ Mẹ đã bị nhiễm CMV trước mang thai (nguy cơ ít hơn nếu nhiễm CMV khi mang thai) n n n Gây hậu quả hơn nếu nhiễm CMV khi mang thai ở 3 tháng đầu so với nhiễm 3 tháng cuổi Hay lây truyền trong 3 tháng cuối thai kỳ Trẻ đẻ non thường biểu hiện nặng hơn
Nhiễm CMV bẩm sinh/chu sinh Lâm sàng n n n n n Đốm/ Ban XH(71 -76%) Vàng da (67%) Gan lách to (60%) Não bé (53%) SDD bào thai (50%) Viêm võng mạc Vôi hóa não Viêm gan Phù thũng Cận lâm sàng n n n www. med. nagoya-u. ac Tăng ALT (90%) Tăng bilirubin(81%) Giảm tiểu cầu (77%) Tăng protein DNT (pro>1. 2) (77%) Bằng chứng nhiễm CMV Di chứng ¨ Giảm thính lực ¨ Chậm phát triển tinh thần ¨ Biểu hiện thần kinh
CMV bẩm sinhChu sinh Ventriculomegaly and Periventricular Calcifications
Imaging Studies Vôi hóa xung quanh não thất Giãn não thất
Cận lâm sàng n Cấy tế bào trên môi trường thông thường n Huyết thanh học n Cấy trong vỏ chai n Kháng nguyên trong máu n Xét nghiệm phân tử (PCR) Cytomegalovirus-infected human diploid fibroblast cells in culture. Modified acridine orange staining [M. Battaglia, unpublished].
Nuôi cấy virus + Bất cứ dịch trong cơ thể: máu, nước tiểu, nước bọt, dịch âm đạo, dịch phế quản hoặc sinh thiết từ mành nào ở cơ quan. Chất này được ủ với nguyên bào sợi trong 1 3 tuần, sau đó soi dưới kính hiển vi xem xét tế bào học =>Cấy virus trong nước tiểu là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán bệnh( do dễ thu nhập dịch), dịch khác có thể sử dụng Tuy nhiên, thời gian chờ kết quả lâu
Cấy trong chai n Các tế bào đơn nhân từ máu ngọai vi được tách ly tâm rồi nhuộm với kháng thể đơn dòng gắn enzyme hoặc huỳnh quang. ¨ Độ nhạy không bằng nuôi cấy môi trường thông thường ¨ Chẩn ¨ Ít đoán nhanh, có kết quả sau 24( 30%) 48 h. dùng do có nhiều phương pháp độ nhạy hơn
CLS n Phương pháp phân tử (PCR) ¨ Phản ứng chuỗi polymerase n PCR sử dụng dò tìm CMV trong máu và mô tế bào n Test PCR phụ thuộc vào tính đa dạng của con mồi đặc hiệu, để tìm vị trí của gen CMV ¨ Con mồi dùng để gắn với vị trí gen mã hóa CMV, giúp phát hiện sớm kháng nguyên virus ¨ Độ nhạy cao n Dương tính sau 2 tuần trước khi khởi phát bệnh n Độ nhạy cao n Xác định số gen virus có trong máu n Tuy nhiên số lượng virus liên quan đến bệnh khác nhau phụ thuộc vào vật chủ , tạng ghép và kinh nghiệm n. The advantage of quantitative PCR over regular PCR is unknown. Ideally, quantitative PCR is as sensitive as qualitative PCR and provides an
Kháng huyết thanh n n Xác định kháng thể kháng CMV ( Ig. M, Ig. G) Trong nhiễm trùng CMV tiên phát, kháng thể Ig. M có thể phát hiện sớm lúc 4 7 tuần và có thể kéo dài 16 20 tuần. Người MD kém, ko sản xuất Ig. M khi nhiễm CMV lần đầu và chỉ 1/3 người có thể phát hiện Ig. M nhiễm CMV tái phát Ig. G có thể tồn tại dai dẳng suốt đời Ig. M không phải luôn biểu hiện nhiễm trùng tiên phát ¨ Có thể tồn tại dai dẳng vài tháng ¨ Xuất hiện trong đợt tái phát bệnh ¨ Nồng độ tăng >30% of Ig. G gợi ý bệnh hoạt động
n n Chẩn đoán nhiễm CMV: ¨ Nuôi cấy virus (dài) ¨ Huyết thanh học CMV (Ig. M) ¨ Dò tìm kháng nguyên virus PCR CMV nước tiểu Xét nghiệm bổ xung: ¨ XQ ngực ( viêm phổi kéo dài 2 3 tháng) ¨ Thăm khám mắt, thính lực ¨ Chức năng gan( ALT, AST, bili) ¨ Điện não đồ, CT, chọc DNT
n n Miễn dịch bình thường: CMV bị phá hủy bởi tb T=> không có triệu chứng Phát hiện dựa vào tìm CMV trong dịch tiết hoặc dựa vào hiệu giá kháng thể: CMV Ig. M hoặc hiệu giá KT Ig. G tăng gấp 4 lần Suy giảm miễn dịch, ghép tạng: Cấy môi trường và mô bệnh học Lâm sàng, huyết học, hóa học, chẩn đoán hình ảnh
Chẩn đoán mẹ mang thai nhiễm CMV n Xét nghiệm huyết thanh 2 -4 tuần/lần n Tăng nồng độ Ig. G gấp 4 lần(ie. 1: 4 to 1: 16) n Ig. M hữu ích nhưng không phải luôn biểu hiện đợt tiên phát ¨ Tồn tại vài tháng ¨ Xuất hiện đợt tái hoạt động ¨ >30% giá trị Ig. G giúp chẩn đoán đợt hoạt động của VR www. dpcweb. com
CMV bào thai n Siêu âm bào thai tìm ¨ Vôi hóa trong bụng, gan ¨ Vôi hóa não thất bên ¨ Phù ¨ Cổ chướng ¨ Gan lách to ¨ Giãn não thất ¨ Dầy đám mờ sau gáy => S ban đầu có thể bình thường n n n Tìm CMV trong dịch nước ối bằng PCR hoặc nuôi cấy ¨ Nuôi cấy độ nhậy: 50 -69% ¨ Độ nhậy PCR : 77 -100% ¨ Độ nhậy cả 2 : 80 -100% Độ nhạy của test nước ối có giá trị thấp hơn nếu thực hiện trước 21 tuần thai Mức độ nặng không liên quan đến xét nghiệm đánh giá nước ối
Điều trị Tăng cường thể trạng n Triệu chứng n Thuốc kháng virus n
Thuốc kháng virus Ganciclovir : ¨ Đầu tiên, ¨ ADR: giảm bạch cầu, không chống lại mọi Herpes. VR, dùng 3 lần một ngày, kéo dài, đắt tiền n Foscarnet, Cidofovir : độc thận. CĐ : kháng Ganciclovir => Valganciclovir : thế hệ sau, đang nghiên cứu thay thế n Chỉ định : SGMD, ghép tạng, CMV bẩm sinh có triệu chứng : Viêm võng mạc, viêm phổi, bệnh TK, nhiễm virus trong máu n Thường không chỉ định : Nhiễm CMV không có triệu chứng Bà mẹ mang thai nhiễm CMV Thai nhiễm CMV HC Tăng BC đơn nhân n
Điều trị n HC tăng bạch cầu đơn nhân: Không điều trị: tự giới hạn, phục hồi tốt Chỉ định : điều trị kháng virus cho bệnh nhân có biến chứng hiếm gặp ( VN, viêm tuỷ,
Điều trị n Þ Nhiễm CMV bẩm sinh: -Không chỉ định: Trẻ không triệu chứng hoặc mức độ nhẹ - Chỉ định : Biểu hiện nhiễm CMV bẩm sinh - Nghiên cứu sử dụng ganciclovir TM 8 and 12 mg/kg/ngày chia 2 lần, cách 6 tuần (Whitley 1997) ¨ Giảm bài tiết CMV trong khi sử dụng thuốc ¨ Virus quay trở lại sau khi hết dùng thuốc ¨ 16% ổn định/ cải thiện thính lực sau 6 tháng ¨ Sau 2 tuổi, 25% trẻ phát triển bình thường Ở trẻ nhỏ, thuốc kháng virus ganciclovir có thể hiệu quả trong giảm tỷ lệ di chứng thần kinh, giảm thính lực. (reviewed in Schleiss and Mc. Voy, 2004, Kimberlin, 2003).
Phòng tránh n n n Chưa có biện pháp đặc hiệu ( virus lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp)=> Rửa tay sạch sẽ Thụ động: Truyền CMV globulin (CMVIG) cho bệnh nhân ghép tạng, mẹ mang thai=> giảm nhiễm virus trong máu, dự phòng nhiễm trùng cho thai nhi (đang nghiên cứu) Chủ động: Tiêm vacxin phòng CMV. Có nhiều loại vacxin ra đời, (vaccin sèng lµm gi¶m ®éc lùc hay vaccin tiÓu ®¬n vÞ cña CMV ®Òu ®· ® îc l înggi¸) nhưng chưa được sử dụng rộng rãi
Vaccines n n Live attenuated vaccine developed (Plotkin 1991) ¨ Largest trial: Towne 125 strain ¨ 500 subjects ¨ Partial efficacy ¨ Economically beneficial Concerns ¨ Reactivation and infection of host ¨ Viral shedding from cervix or breast milk ¨ Possible oncogenic potential of vaccine virus n Glycoprotein vaccine in guinea pig model (Bourne 2001) ¨ Reduced in-utero CMV transmission ¨ Improved pregnancy outcome
VACCINE CMV, 1997 Vaccine CÊu t¹o Nhµ s¶n xuÊt Towne Associates CMVg. B ALVAC CMVg. B Connaught Chimeric CMV Live virus Merck/Microbiological Recomb g. B/MF 59 Viral vector/recomb g. B Chiron Vaccines Pasteur Merieux Live virus, recomb Towne/Toledo Aviron
Môc tiªu chÝnh cña ch ¬ng tr×nh VACCINE CMV n Ng¨n ngõa bµ mÑ nhiÔm lÇn ®Çu n Gi¶m tû lÖ nhiÔm bÈm sinh n Gi¶m tû lÖ m¾c bÖnh from Whitley et al, J Infect Dis, 1997; 175: 1080
иnh gi¸ lîi Ých cña VACCINE CMV : Di chøng Sè case trong n¨m t¹i Hoa kú Tr íc dïng vaccine Sau dïngvaccine ChÕt s¬ sinh §iÕc IQ < 70 Di chøng TKT¦ Tæng sè m¾c bÖnh/Tö vong 300 4800 2350 7400 7700 0 650 0 (? ) 900
- Slides: 44