CM ICTERE PrRequis Anatomie des voies biliaires intra
CM - ICTERE: Pré-Requis • Anatomie des voies biliaires intra- et extrahépatiques • Physiologie de la cholérèse • Métabolisme des acides bilaires • Métabolisme de la bilirubine • Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse • Physiopathologie de l’inflammation
CM – Sémiologie biliaire • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase
Douleur Biliaire • • • Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires Siège: Epigastre, (hypocondre droit) Irradiation: Hémithorax droit postérieur Evolution: Début et fin précis. Constante. Durée: < 12 heures Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale)
Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Collet vésiculaire Canal cystique
Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Voie biliaire principale
Intensité Douleur biliaire 1 2 3 4 5 6 7 Heures
Signe de Murphy • Définition: douleur provoquée identique à la douleur spontanée • Mécanisme: mise en tension de la vésicule biliaire • Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est habituellement possible qu’en inspiration, d’où l’inhibition respiratoire)
CM – Sémiologie biliaire • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase
Ictère • Coloration jaune à brune des téguments due à une augmentation de la bilirubinémie • Deux types: – I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires – I. à bilirubine conjuguée: urines foncées
Myoglobine Hémoglobine Cytochromes Hème Bilirubine NC 4 -7 mmol/j Bilirubine NC Lièe à l’albumine Hépatocytes NC, non conjuguée Sang Urine Fevery. Liver Int 2008
BNC Sinusoides BNC Bilirubine non-conjuguée BC Bilirubine conjuguée Canalicules Sinusoides UGT 1 A 1 BC
BNC Sinusoides BC < 15 µmol/L < 3 µmol/L UGT 1 A 1 CB OATP 1 B 1/B 3 ABCC 3 MRP 2 -ABCC 2 Canalicules Sinusoides
Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée • HEMOLYTIQUE (cf. Hématologie) • NON HEMOLYTIQUE – Ictère physiologique du nourrisson – S. de Gilbert – S. de Crigler-Najjar – Erythropoièse inefficace
BNC Sinusoides BNC Bilirubine non-conjuguée BC Bilirubine conjuguée Canalicules Sinusoides UGT 1 A 1 BC
Uridine-glucuronyl bilirubine transférase Promoteur Gène UGT 1 A Liaison du substrat Liaison UDPGlucuronyl A 1 Protéine UGT 1 A 1 Activité S. de Gilbert Crigler-Najjar type-1 Crigler-Najjar type-2 ~ 30 % 0% 1 -10 %
Sinusoides BC MRP 2 -ABCC 2 Canalicules BSEP-ABCB 11 A. BILIAIRES Sinusoides A. BILIAIRES OATP 1 B 1/B 3 NTCP
Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée NON CHOLESTATIQUE • S. de Rotor • S. de Dubin-Johnson CHOLESTATIQUE
CM – Sémiologie biliaire • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase
Angiocholite • Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires • Principale cause: les calculs biliaires • La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez spécifique mais peu sensible d’angiocholite. • Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires)
CM – Sémiologie biliaire • • Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase
CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire • Ictère • Prurit • Augmentation de certaines activités enzymatiques dans le sérum • Malabsorption lipidique par diminution des acides biliaires dans l’intestin • Lésions hépatiques par toxicité des acides biliaires
A FIC 1 (ABC 8 B 1) PHOSPHOLIPIDES MDR 3 (ABCB 4) BSEP (ABCB 11) A. BILIAIRES
CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire • Avec ictère (à bilirubine conjuguée) • Sans ictère (augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT due à l’acumulation des acides bilaires dans l’hépatocyte)
Sinusoides BC MRP 2 -ABCC 2 Canalicules BSEP-ABCB 11 A. BILIAIRES Sinusoides A. BILIAIRES OATP 1 B 1/B 3 NTCP
PRURIT CHOLESTATIQUE • Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due à une activation neuronale. • Lésions de grattage. • Acumulation d’autaxine qui active indirectement certains neurones.
Cholestase Obstructive • Grosses V. biliaires • Petites V. biliaires – Cancer – CBP – Pancréatite chronique – Cholangite Sclé. Prim. – Cholangite/ductopénie dysimmunitaires – Cholangitis à Ig. G 4 – Mutation ABCB 4/MDR 3 – Calculs et parasites – Sténose post opératoire
Cholestase Obstructive • Grosses V. biliaires • Petites V. biliaires – Cancer – CBP – Pancréatite chronique – Cholangite Sclé. Prim. – Cholangite/ductopénie dysimmunitaires – Cholangitis à Ig. G 4 – Mutation ABCB 4/MDR 3 • –Echographie Calculs et parasites • –IRM biliaire Sténose post opératoire • Anticorps antinoyau et antimitochondrie
Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Obstructive Non Obstructive Inflammation Médicaments Cholestases héréditaires
Ictère/cholestase de l’inflammation • LPS • TNFa • IL 1 b • IL 6 PHOSPHOLIPIDES ACIDES BILIAIRES
Ictère/cholestase de l’inflammation BILIRUBINE • LPS • TNFa • IL 1 b • IL 6 PHOSPHOLIPIDES ACIDES BILIAIRES
Ictère/Cholestase de l’Inflammation • Systémique - Infection bactérienne sévère - Syndrome de Staufer - Hemophagocytose • Hépatobiliaire - Hépatite aiguë - Angiocholite - Cholangite dysimmunitaire
Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE PHOSPHOLIPIDES MEDICAMENTS ACIDES BILIAIRES
Ne pas confondre… • Cholestase et ictère • Cholestase et obstruction des voies biliaires • Cholestase et dilatation des voies biliaires
Ictère - Eléments cliniques indispensables • Couleur des urines • Prurit sans lésions cutanées (initiales) – Cholestase • Douleur biliaire – Obstacle brutal (= calcul) • Grosse vésicule indolore – Obstacle progressif du cholédoque (= cancer du pancréas) • Tout signe anamnestique ou physique – Tenter de tout réunir
Ictère - Eléments biologiques utiles • Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée • Phosphatases alcalines (GGT) • Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin • Anticorps antimitochondries de type M 2 (= cirrhose biliaire primitive)
Diagnostic d’un ictère Couleur des urines Bilirubinémie conjuguée et non-conjuguée Ictère à Bilirubine Non-Conjuguée Ictère à Bilirubine Conjuguée NFS, Réticulocytes, Haptoglobine Prurit, Ph. alcalines HEMOLYTIQUE NON HEMOLYTIQUE CHOLESTATIQUE NON CHOLESTATIQUE
ICTÈRE CHOLESTATIQUE IMAGERIE Echographie → TDM → IRM → Echoendoscopie → Opacification rétrograde SANS Obstacle sur les Gros Canaux AVEC Obstacle sur les Gros Canaux
PHOSPHATASES ALCALINES • Enzymes libérées dans le sérum en cas - de cholestase - d’augmentation de l’activité ostéoblastique - de fin de grossesse (placenta) • Isoformes différentes pour ces 3 sources (séparables, quoique non en routine) • Activité enzymatique sérique, et non concentration pondérale
PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE • Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé une origine osseuse ou une grossesse • Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques de cholestase que la GGT Phosphatases alcalines élevées et GGT normale → Cholestase improbable Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée → Cholestase probable
Syndrome de Gilbert • • • Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L) Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj. ) Discrète hyperhémolyse possible Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC) Bénin. Traitement non justifié Amélioration de la fonction endothéliale et de la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ? ) Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013
Syndrome de Gilbert • Principalement UGT 1 A 1*28 (dans la séquence du promoteur) (peut être déterminée en routine) • Transmission récessive • Prévalence - Allele ~ 40% - Homozygotes ~ 16% - Phénotype ~ 10% Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.
UGT 1 A 1 Interactions médicamenteuses • Induction (→ diminue la bilirubinémia) phénobarbital, méprobamate, rifampicine, oestro-progestatifs • Inhibition (→ augmente la bilirubinémie) testostérone, kétoconazole, indinavir, atanazavir • Partage de voie métabolique (→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert) irinotecan
Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE • Fusidic acid • Cyclosporine • Rifampin • Bosentan • Troglitazone • Glibenclamide PHOSPHOLIPIDES • Verapamil • Cyclosporine • Vinblastine ACIDES BILIAIRES
Etiologie multiple de l’ictère cholestatique • • Inflammation Médicaments Obstruction Polymorphisme moléculaire
Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs • • Hyperhémolyse Insuffisance hépatocytaire Insuffisance rénale Inflammation – Hépatite – Infection bactérienne • Médicaments • Polymorphisme génétique MELD CHILD PUGH LILLE BCS MAYO PBC CLIF SOFA APACHE SOFA Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions
Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Obstructive Non Obstructive Inflammation Médicaments Cholestases héréditaires
Cholestases intrahépatiques héréditaires Cholestase familiale progressive PF Cholestase récurrente bénigne BR Cholestase gravique Lithiase biliaire LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis IC LPA
PFIC 1 PFIC 3 ICP BRIC 1 LPAC FIC 1 MDR 3 BSEP BRIC 2 ICP PFIC 2
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