CLULAS MADRE ESPERMATOGONIALES EN EL CONTEXTO DEL NICHO

CÉLULAS MADRE ESPERMATOGONIALES EN EL CONTEXTO DEL NICHO Al-Asmar Piñar, Nasser; Herrero Zapata, Javier; Iniesta Mirón, Ignacio Liñán Tegedor, Alberto; Reyes Palomares, Arturo; Vallejo Ortega, Jorge

Índice 1. Concepto Stem Cell y Nicho 2. Nicho de SSCs y sus componentes 3. El nicho como diana terapéutica 4. Modelización computacional 5. Conclusiones

Concepto SSC Las células madre son células indiferenciadas con los siguientes comportamientos: Multiplicación Diferenciación Autorenovació n (división simétrica) Diferenciación (división asimétrica) Quiescencia y autorenovación Quiesce ncia Apoptosis o migración Olive y Cuzin, 2005

El nicho de las SSCs El nicho de las células madre es el compartimento anatómico que suministra señales a las mismas controlando su autorenovación, tasa de proliferación y destino (linaje celular). Ogawa, 2008

El nicho de las SSCs Componentes del nicho de las SSCs Células de Sertoli Membrana basal Vasculatura Factores solubles Shetty et al, 2007

El nicho de las SSCs Células de Sertoli GDNF ERM SCF mantenimiento diferenciación Hess et al, 2006

Aplicaciones de las SSCs Preservación de la fertilidad Terapia genética transgeneracional Brinster, 2007 Generación de células pluripotentes

Transplante de SSCs Éxito Cuando SSCs viajan desde el lumen hasta membrana basal (Homing). Opción terapéutica Autotransplante para preservación de la fertilidad. 4º semana 12º semana Mc. Lean, 2005

Transplante de SSCs Dificultades para la aplicación clínica: Bajo porcentaje SSCs Protocolos crioconservación (experimental) Riesgo de reinfección con células cancerosas No se conocen marcadores específicos SSCs humanas Daños por quimio/radioterapia en los nichos Estrés físico y psicológico debido a intervenciones adicionales

El NICHO: vasculatura La distribución SSCs más indiferenciadas, coincide con el patrón vascular. Nicho: restrictivo / proliferativo ¿Quién llama a quien? vasculatura llama a las SSCs o al revés. Yoshida et al, 2007

El NICHO y la edad Factor de la edad en el trasplante de SSCs -El resultado depende de la edad del receptor. -Receptores pup reanudaron espermatogénesis y tuvieron descendencia, pero no los adultos. -Se piensa que es debido al efecto de las células de Sertoli sobre las SSCs. Shinohara et al, 2001

El NICHO: las células de Sertoli - Células de Sertoli se multiplican aumentando su número hasta prepubertad - Cuando mantienen su nº constante para el resto de la vida - Cada cel. de Sertoli es el nicho de un nº determinado de SSCs - Si existen pocas cel. de Sertoli pocas SSCs - Pocas SSCs Azoospermia u Oligozoospermia - Posible solución transplante de células de Sertoli

El NICHO como diana terapéutica 2 tipos de ratones infertiles -Sl; sin SCF, ligando receptor c-kit (células de Sertoli) -W; sin receptor c-kit (célula germinal) -Transplante de células de Sertoli de W (donante) dentro de Sl (receptor) espermatogénesis en 54% testículos, producción de espermátidas elongadas -Con espermátidas, se hizo ICSI Kanatsu-Shinohara et al, 2005

Un marco teórico para empezar ¿Por qué? Para facilitar el planteamiento de hipótesis por las que explicar y asociar una gran cantidad de los fenómenos observados en el comportamiento de las SCs. Permite lanzar predicciones que ayudan directamente a sacar conclusiones de la investigación o anticipar las consecuencias de manipular el sistema de estudio. Puede aplicarse a los distintos nichos de los tejidos, facilitándose la identificación de similitudes entre los principios de construcción.

Células madre como terapia ¿Qué hace falta? Conocimiento, respecto a: Número Respuesta y comportamiento Diferenciación hacia un linaje o tipo celular

Células madre como terapia ¿Qué hace falta? ¿PROBLEMAS? ¿Contextualizar esta complejidad? Difícil identificar SSCs 1 recorrido 1 linaje Son muchas SSCs interactuando “aleatorio” NICHO Tendencia clásica Difícil predecir Dificultad para controlar PRINCIPIO DE INCERTIDUMBRE Simplificación conceptual factores intrínsecos determinan destino celular.

Otro punto de vista

UN LENGUAJE ESTANDAR Reproducibilidad In vivo In vitro

Nicho entidad de estudio El nicho se ha configurado en un contexto evolutivo, adaptándose hasta establecerse la interacción entre las células que lo conforman. ¿Qué hace falta? IDENTIFICAR EL NICHO Establecer CONEXIONES entre ELEMENTOS del NICHO DESARROLLAR MODELOS

Requisitos de un modelo Un modelo debe ser coherente con la definición conceptual de célula madre en el contexto del nicho: - Población fluctuante de células autoorganizadas - Entidades dinámicas y ubicadas en el espacio. - “COMPLETO” la proliferación, diferenciación celular y mantenimiento del nicho en si mismo. -LOS MODELOS DEBEN SER ROBUSTOS HOMEOSTASIS INTACTA IN VIVO Mayor VERSATILIDAD VARIACIONES DE LA SITUACIÓN NORMAL IN VIVO VARIACIONES QUE REQUIERA LA CONDICIÓN IN VITRO CONDICIONES EXPERIMENTALES

Potencial de autorenovación LA CLAVE ESTÁ EN EL NICHO Pérdida gradual e irreversible del potencial de autorenovación. No autorenovación de las células diferenciadas

Diferenciación Coexpresión antagónica (diferenciación/indiferenciación) Dominancia factores específicos de linaje celular Ngn 3 Sohlh 1 ”Proceso competencia”

Dinámica celular e intracelular (Integración de conceptos) AMBIENTE PROGRESIVO (Paredes túbulos seminíferos) AMBIENTE RESTRICTIVO (Intersticios)

Ejemplos AUTOMATAS CELULARES ESPACIO DE FASES

CONCLUSIONES üLa ausencia de marcadores específicos moleculares para las SSCs dificulta la detección y aislamiento de estas células. üSe han descrito algunos componentes del nicho de las SSCs como las células de Sertoli, la membrana basal del túbulo seminífero, las células mioides peritubulares y las señales externas, que influyen en el comportamiento de las SSCs. üLos estudios realizados en ratón demuestran que el transplante de SSCs es un tratamiento eficaz para restaurar la fertilidad. Harían falta más estudios para poder aplicar esta técnica en preservación de la fertilidad en humanos.

CONCLUSIONES üEl nicho de las SSCs puede ser usado como diana terapéutica. La esterilidad pueden ser corregida por transplante de células de Sertoli. üEl concepto clásico de SC aislada y estática se ha quedado obsoleto. Es necesario un contexto sistémico y dinámico, como el nicho, para entender su comportamiento. üLos modelos computacionales pueden ayudar al estudio de las SCs en el contexo del nicho. Facilitan el planteamiento de hipótesis, predicen o anticipan las consecuencias de manipular el sistema de estudio y permiten identificar un principio común en la construcción de los distintos nichos.

GRACIAS CÉLULAS MADRE ESPERMATOGONIALES EN EL CONTEXTO DEL NICHO