CLEAR PLATELETS Variabilit gntiquement dtermine de leffet du
CLEAR PLATELETS Variabilité génétiquement déterminée de l’effet du clopidogrel Influence du polymorphism du CYP 2 C 19 sur les effets antiplaquettaires du clopidogrel et la survenue à long terme d’événement ischémique récurrent. Gurbel PA et al. ACC 2009
COURAGE NOM CLEAR PLATELETS Méthodologie Contexte Les tests d’agrégation plaquettaire appliqués au clopidogrel révèlent : • • • Imprévisibilité de l’effet anti-agrégant plaquettaire (AAP) Effet AAP différé Effet d’inhibition plaquettaire modérée (30 -50% inhibiteur plaquettaire) Proportions très variables de répondeurs et de non répondeurs Relation entre hyperréactivité plaquettaire et évènements coronaires postangioplastie coronaire Objectif Évaluer l’effet AAP du clopidogrel chez des coronariens stables programmés pour une ATL : • • Réactivité plaquettaire et génotype du cytochrome hépatique P 450 2 C 19 (CYP 2 C 19*2 = présence de 2 allèles mutés responsables d’un CYP 2 C 19 inactif incapable de produire un métabolite actif du clopidogrel) Lien avec les évènements coronaires 1 an après l’ATL Gurbel PA et al. ACC 2009
NOM CLEAR PLATELETS Métabolisme du clopidogrel expliquant son effet AAP variable Absorption intestinale clopidogrel ? P-glycoproteine (ABCB 1 Polymorphisme génétique) Absorption restreinte Métabolite inactif 15% 2 -oxoclopidogrel Isoenzymes cytochromes. P 450 hépatiques Estérases 85% 2 C 19 1 A 2 2 B 6 Clopidogrel actif polymorphisme génétique, IPP tabagisme 2 C 19 polymorphisme génétique, IPP 3 A 4/5 Statines lipophiles, ICa, polymorphisme génétique 2 B 6 Recepteur P 2 Y 12 Réponse pharmacologique variable et imprévisible Hyperréactivité plaquettaire sous Tt et récidives évènements coronaires ICa : inhibiteurs calciques Gurbel PA et al. ACC 2009
COURAGE NOM CLEAR PLATELETS Schéma de l’étude 600 mg charge n = 112 Clopidogrel naïf (n = 137) Coronariens stables programmés pour ATL n = 227 300 mg charge n = 25 Aspirine 75 -325 mg/j pendant >1 semaine Clopidogrel entretien (n = 90) Critère de jugement évènements coronaires 1 an après l’ATL Sans dose de charge Tt de sortie = aspirine 325 mg/j + clopidogrel 75 mg/j ATL : angioplastie transluminale percutanée Gurbel PA et al. ACC 2009
CYP 2 C 19*2 : Fréquence et événements Fréquence = 30% 160 120 160 80 64 40 3 0 -/- -/*2 *2/*2 Patients avec évts coronaires(%) CYP 2 C 19*2 : Fréquence Patients (n) NOM CLEAR PLATELETS Résultats p=0. 02 25 20 15 21% 10 10% 5 0 + CYP 2 C 19*2 (n=14/67) - CYP 2 C 19*2 (n=16/160) Gurbel PA et al. ACC 2009
Relation entre race et CYP 2 C 19*2 Patients avec CYP 2 C 19*2 (%) NOM CLEAR PLATELETS Résultats 40 30 20 28% 30% 10 0 Afro-américains Caucasiens Gurbel PA et al. ACC 2009
Relation entre génotype CYP 2 C 19*2 et survenue d’événements coronaires n = 227 Survie sans évènement (%) NOM CLEAR PLATELETS Résultats 100 -/n = 160 RR = 2, 42 p = 0, 02 -/*2 et *2/*2 75 n = 67 50 25 0 0 200 400 jours Gurbel PA et al. ACC 2009
Agrégation induite par 20 µM ADP (%) NOM CLEAR PLATELETS Résultats Relation pré-traitement AAP - CYP 2 C 19*2 et événements coronaires p = 0. 86 p = 0. 58 75 75 60 60 45 45 30 30 15 15 0 -/- -/*2 *2/*2 CYP 2 C 19*2 0 sans événements avec événements Gurbel PA et al. ACC 2009
Agrégation induite par 20 µM ADP (%) NOM CLEAR PLATELETS Résultats Relation entre agrégation sous traitement - CYP 2 C 19*2 et événements coronaires p = 0. 004 p = 0. 02 75 75 60 60 45 45 30 30 15 15 0 0 -/- -/*2 CYP 2 C 19*2 *2/*2 sans évènements avec événements Gurbel PA et al. ACC 2009
NOM CLEAR PLATELETS Conclusion La double mutation du CYP 2 C 19 (CYP 2 C 19 *2) est fréquente dans la population des coronariens traités par ATL Le CYP 2 C 19*2 : • n’a aucun effet sur la réactivité plaquettaire pré-clopidogrel • entraîne sous clopidogrel une réactivité plaquettaire plus forte que le type “sauvage” La double mutation code pour un CYP 2 C 19 incapable de convertir le clopidogrel en son métabolite actif, conduisant à une activité antiplaquettaire faible et à un surcroît d’événements coronaires Gurbel PA et al. ACC 2009
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