Clasificacin de los antibiticos segn su mecanismo de

Clasificación de los antibióticos según su mecanismo de acción Síntesis de proteínas Síntesis RNA/DNA Síntesis Pared celular Metabolismo Ac. Fólico o Ac. Grasos

Por qué es importante conocer los blancos y los mecanismos de acción de los ATB? 1 - Sentar las bases de la toxicidad selectiva 2 - Categorizar los nuevos ATB 3 - Encontrar un nuevo sitio blanco

Inhibición de la síntesis de la pared celular

Síntesis de la pared celular

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular • Inhiben enzimas biosintéticas Fosfomicina, Cicloserina * • Se combinan con moléculas transportadoras Bacitracina • Secuestro de sustratos de la pared Vancomicina • Inhiben las reacciones de entrecruzamiento del peptidoglicano Penicilinas, Cefalosporinas * * Análogos de sustratos

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular Inhibición de enzimas biosintéticas Fosfomicina: inhibe la formación del 3 -O-D-lactil-éter de la NAG, o sea del ácido N -acetilmurámico, debido a la semejanza estructural entre este antibiótico y el PEP, sustrato de la enzima PEP Fosfomicina

RESISTENCIA Resistencia bacteriana a fosfomicina: Inactivación enzimática Fos. A: fosfomicin-glutatión S-transferasa

RESISTENCIA Resistencia bacteriana a fosfomicina: reducción de permeabilidad y modificación del blanco Reducción de permeabilidad Proteínas transportadoras Glp. T y Uhp. T Listeria monocytogenes no posee transportadores y presenta resistencia intrínseca a fosfomicina Pseudomonas sólo posee el transportador Glp. T Modificación del sitio blanco Mur. A Mutación Cys 115 Asp en E. coli Mycobacterium tuberculosis posee un Asp en sitio catalítico y presenta resistencia intrínseca a fosfomicina

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular Inhibición de enzimas biosintéticas Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la acción de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala. D-Ala-D-Ala Ligasa Cicloserina

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular Interacción con moléculas transportadoras Bactoprenol: poliisoprenoide de 55 átomos de C que transporta las subunidades de peptidoglicano hacia la cara externa de la membrana.

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular Tunicamicinas y Mureidomicinas son uridil péptidos que actúan como análogos de sustrato

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular Bacitracina: péptido no ribosómico Se une al undecaprenolpirofosfato en presencia de Mg+2, bloqueando su desfosforilación, impidiendo la regeneración del transportador de membrana

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular Secuestro del sustrato de la pared Vancomicina: glicopéptido Su gran tamaño limita el espectro de acción a bacterias Gram (+) Forma un complejo con los residuos de D-alanina del muramilpentapéptido, estabilizado por cinco puentes de hidrógeno. Impide la transferencia de los precursores desde el transportador lipídico y la transpeptidación.

RESISTENCIA Resistencia bacteriana a Vancomicina Modificación del sitio blanco

RESISTENCIA Resistencia a Vancomicina: reprogramación del extremo del muramil pentapéptido, la bacteria sintetiza un depsipéptido D-Ala-D-lactato Van. H: Lactato deshidrogenasa Van. A: Ligasa D-ala-D-lactato Van. X: D-ala-D-ala dipeptidasa Van. Y: D-D Carboxipeptidasa

RESISTENCIA Resistencia a Vancomicina por modificación de D-Ala por D-Lac

RESISTENCIA Resistencia a Vancomicina: van. R, van. S, van. H, van. A, , van. X, van. Y Sistema de dos componentes D-ala-D-ala Van. S: Proteina sensora Van. R: Activador transcripcional Van. H: lactato deshidrogenasa Van. A: Ligasa A-ala-X Van. X: D-ala-D-ala dipeptidasa Van. Y: D-D Carboxipeptidasa D-ala-D-Lac

TCS Sistemas de dos componentes (Two component systems) Señal ambiental Quinasa Sensora ATP Membrana citoplasmática ADP His P P Regulador de respuesta Actividad fosfatasa P P RNA polimerasa Promotor Activación transcripción Operador Genes estructurales DNA

TCS En resumen: • La señal de entrada provoca un cambio conformacional en el dominio de entrada de la HK y por consiguiente un cambio conformacional en el dominio transmisor de HK. • Los cambios conformacionales en la HK estimulan la autofosforilación de su dominio transmisor; un grupo fosforilo se transfiere desde el ATP al residuo de histidina. • El dominio receptor no fosforilado del RR se asocia con el dominio del transmisor, lo que resulta en la fosforilación del receptor. • La fosforilación del receptor hace que el dominio de salida del RR cambie su conformacion y se libere la señal de salida. • La señal de salida se mantiene hasta que el receptor se produce la desfosforilación e interrumpe la respuesta regulatoria. • La desfosforilación del receptor se logra mediante: 1) Actividad autofosfatasa del dominio receptor 2) Estímulo de la actividad fosfatasa del transmisor

RESISTENCIA Resistencia al antibiótico Vancomicina