Citocinas y Quimiocinas Definicin Productos secretados por las

Citocinas y Quimiocinas

Definición • Productos secretados por las células de la inmunidad } mediadores inmunes solubles • Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos. • En fase de activación: estimulan crecimiento y diferenciación de los linfocitos. • En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m. o. y antígenos.

Efectos sobre: crecimiento, movilidad, diferenciación o función de células blanco. • Según su origen: – Monocinas – Linfocinas CITOCINAS QUIMIOCINAS • Propiedades comunes: – productos de secreción – péptidos y glicopéptidos – bajo peso molecular: 6, 000 -60, 000 • Cientos de citocinas identificadas

Características comunes • • • Bajo peso molecular Productos de secreción celular (glicosilados) Regulan la respuesta inmune e inflamación Producidas transitoriamente y actúan localmente Tiene múltiples funciones (superpuestas) Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto de otras citocinas.

Citocinas – Moléculas peptídicas: comunicación intercelular – Papel regulador: • • • Respuestas inflamatorias Mecanismos inmunes inespecíficos Respuestas inmunes específicas Desarrollo embrionario y diferenciación celular Cicatrización vs. Reparación Hemopoyesis

Origen • • • Linfocitos Linfocinas Monocitos/Macrófagos Monocinas Mastocitos/Basófilos Eosinófilos Células endoteliales (vasos sanguíneos)

• • Multifuncionalidad Pleiotropismo Redundancia Efectos • autocrino-paracrino-endocrino • La respuesta depende de su concentración local, de la presencia simultánea de otras citocinas y del estado de activación de la célula.

Funciones • Dependientes de: – la célula que las producen – la célula blanco • Categorías: – Interferones – Factores estimuladores de colonias (FEC-CSF) – Factores de necrosis tumorales (TNF) – Interleucinas (IL- ) – Quimiocinas

Receptores • Las citocinas se enlazan a receptores específicos presentes sobre la célula “blanco”, generan una señal que es enviada al interior. • Activación de tirosina-kinasas: formación de un complejo receptor • Alteran metabolismo y comportamiento de la célula blanco por fosforilación de las kinasas.

Receptores

Interferones • Interfieren con la replicación viral – Alfa (IFNa / αIFN) • Leucocitos – Beta (IFNb / ßIFN) • Fibroblastos – Gamma (IFNg / IFN) • Linfocitos T activados

Factores estimuladores de colonias • Contribuyen al crecimiento y diferenciación de diversos elementos de la médula ósea. • Nombrados por el elemento al que apoyan – G-CSF → Granulocitos – M-CSF → Macrófagos – GM-CSF → Granulocitos y Macrófagos – IL-3 → estimula precursores hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor" causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas

Interleucinas (IL) • "comunicación entre" • poblaciones de leucocitos • Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B

IL-1 • Tres moléculas relacionadas estructuralmente – IL-1α, IL-1ß – IL-1 Ra (inhibidor endógeno) – Actividades biológicas iguales a las de TNF α e IL-6 (Redundancia) • Producida por macrófagos y cél. dendríticas, CPA. Células blanco: • Linfocitos T: activación, expresión de receptores IL-2 e IFN-γ, inducción de linfokinas • Linfocitos B: proliferación • Macrófagos: induce producción de prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas. • Adipocitos: ↑lipólisis • Células tumorales: citotoxicidad • Fibroblastos: induce colagenasas • Hepatocitos: induce proteínas de fase aguda

IL-1 • Cofactor estimulante de la proliferación hematopoyética. • En inflamación: – funciones directas – funciones indirectas • Induce fiebre, letargia y shock • Induce liberación de Prostaglandinas • Estimula linfokinas: – IL-2, IL-3, IL-4, IFN , TGFß, G-CSF y GMCSF • Promueve efecto citotóxico en las células efectoras • Sinergiza con CSFs para ↑ células inflamatorias en M. O.

IL-1 • Diferentes estadíos – Respuesta Inmune – Proceso inflamatorio – Resolución • Artritis reumatoidea: – altos niveles de IL-1 en las articulaciones • Inhibida por: – – – glucocorticoides IL-4. IL-10 IL-13 TGFß PGE 2 • expresión de IL-1 Ra • Único mecanismo natural

IL-2 • Factor de crecimiento autocrino y paracrino secretado por los linfocitos T activados y es esencial para la proliferación clonal de las células T. • Efectos en proceso inflamatorio. • Producida por: – Linfocitos T • TH 2 • NK • CTL • Aumenta la expresión de otras linfocinas – IFN – IL-1 • Proliferación de T activadas • Apoptosis de T después de su activación prolongada • Sinergia con otras ILs • Diferenciación de B a célula secretora de Igs • Aumenta actividad de células NK y CTL • Aumenta citotoxicidad de MΦ

IL-4 e IL-13 • Estrechamente relacionadas • Origen: células T activadas, células cebadas y un subgrupo de NK. • Función: – – – – – Promueve la producción de Ig. E Expresión de receptores FCε Crecimiento y función de mastocitos y eosinófilos Inducción de T a TH 2 Suprimen el desarrollo de TH 1 Promueven actividad de CTL Proliferación de células B Expresión de MHC-II Inhibe la producción de monocinas

IL-5 • Factor de crecimiento y diferenciación de eosinófilos. • Origen: células Th 2 • Función: – patogenia de enfermedades alérgicas y asma – infecciones helmínticas – Induce al basófilo para liberar histamina y leucotrienos.

IL-7 • PRODUCCIÓN DE LINFOCITOS T

Otras Interleucinas IL Origen Función IL-7 Células del estroma tímico y de m. o. Linfopoyesis T y B Funciones de CTL IL-8 Macrófagos Quimiotaxia de neutrófilos y células T. Angiogénesis IL-9 Células T Hemopoyesis y timopoyesis IL-10 Linfocitos TH 2, T CD 8 y B activados; macrófagos Inhibe producción de citocinas en TH 1, NK, y CPAs. IL-12 Linfocitos B y macrófagos Proliferación y función de CTL y NK. Produce IFN-γ. Promueve r. i. celular. IL-15 Células epiteliales y monocitos. No linfocitos. Simula efectos de IL-2 en LT Activa mastocitos y NK IL-16 Linfocitos (CD 4 y CD 8) Quimiotaxia de CD 4, eosinófilos y monocitos. IL-17 Linfocitos T de memoria activadas Promueve proliferación de células T y neutrófilos IL-18 Macrófagos Producción de IFN-γ. Coactiva desarrollo de TH 1 y NK

INTERFERONES • IFN-I: alfa y beta • Protegen contra infecciones virales y favorecen la inmunidad celular frente a m. o. intracelulares. – – Inhibe replicación viral Aumenta la expresión de MHC-I Estimula el desarrollo de Th 1 (IL-12) Inhibe proliferación de células (linfocitos) • Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otras células somáticas

INTERFERÓN- • IFN-II (MAF) • Mediador principal de la inflamación • Producido por Linfocitos Tactivados: linfocitos granulares (Th 1), CD 8 y NKa. • Atractor y activador de Macrófago. • Aumenta acción microbicida del Macrófago. • Induce diferenciación de T CD 4 vírgenes a Th 1. • Actúa sobre LB favoreciendo Ig. G • Activa neutrófilos y estimula actividad citolítica de NK • ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF

TGF-ß 1 • Factor transformador del crecimiento • Estimula crecimiento de células in vitro. • Desarrollo embrionario • Regula reparación y regeneración de tejido • Isoformas: ß 1, ß 2 y ß 3 • Alta concentración en plaquetas – – – – macrófago Linfocitos T, B fibroblastos cél. endoteliales osteoclastos y osteoblastos astrocitos cél. microgliales

TGF-ß 1 • Quimio-atrayente de leucocitos • Induce angiogénesis • Controla producción de otras citocinas • Causa depósito de matrices extracelulares • Disminuye la degradación: ↓ proteasas • PRINCIPAL EN LA CURACIÓN DE HERIDAS • Puede actuar como autocrina para aumentar su propia producción • Aumenta cicatrización y fibrosis • Lado oscuro de la reparación tisular.

TNF • Factor de necrosis tumoral • Producida en macrófagos y linfocitos T • Necrosis a tumores (caquectina) • Relacionado con TNF -ß de los linfocitos (linfotoxina) • Facilita la activación de macrófagos y liberación de IL-1 • Síntesis de proteínas de fase aguda: PCR, Proteína A amiloide, fibrinógeno. • Promueve angiogénesis • Produce necrosis hemorrágica y apoptosis tumoral • Toxicidad sistémica?

Quimiocinas • Quimioatrayentes y activadores en muchos eventos inflamatorios y de reparación tisular. • Atracción y activación de macrófagos y PMNs, angiogénesis y fibrogénesis • Más de 50 miembros conocidos. • Subgrupos por CC (cisteína conservada) • CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma)linfotactina- y CX 3 C (delta) -fractalkina o neurotactina-

Quimiocinas: actividades biológicas • Dependen de las condiciones de secreción, del receptor y de las células blanco. • Dos categorías funcionales: – PROINFLAMATORIAS • Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis • Inflamación alérgica, liberación de histamina – HOMEOSTÁTICAS • Mantenimiento de tejidos normales • Desarrollo nervioso y cardíaco • Formación de centros germinales (linfocitos B)

Quimiocinas: interacciones biológicas • Algunos patógenos han manipulado las QQ o sus receptores para su propio beneficio. • Ejemplos: – VIH-1 se une a las células CD 4 pero necesita receptor de QQ para penetrar e infectar (CXCR 4 y CCR 5) – VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC – Supresión de IFN-α y promoción de la replicación de CMV.