CIRROSIS HEPATICA Alcohol y dao heptico Magnitud de

CIRROSIS HEPATICA

Alcohol y daño hepático • Magnitud de la ingesta • 60 g/día en el hombre • la mitad en la mujer alcoholemia superiores con misma dosis • La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gástrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima está reducida en la mucosa gástrica de las mujeres. • El tiempo de ingesta es importante: • ningún enfermo, que bebió mas de 160 g/día por un periodo inferior a 5 años, presentó Hepatitis Alcohólica • 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de más de 20 años, presentaba cirrosis

Alcohol y daño hepático l l Existe una cierta predisposición al daño hepático, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n): sólo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia. No importa el tipo de bebidas, solo la cantidad de alcohol de ellas

• La alteración anatómica propia de la cirrosis (la fibrosis nodular), está presente junto a la necrosis e inflamación propias de la hepatitis alcohólica • La enfermedad hepática alcohólica coexiste con en el proceso fibroso y progresa en el tiempo. La simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad.

l l l La ingesta reciente de alcohol es clave de la mortalidad y la presencia de HA es determinante en la sobrevida. Los bebedores intermitentes dan una oportunidad al hígado para recuperarse y tienen menos riesgo que aquellos que beben en forma continua. La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejoría del pronóstico en la enfermedad hepática alcohólica.

Tasas de muerte global (negro) y por cirrosis (rojo) en Francia. Hay una dramática disminución de la mortalidad por cirrosis durante los años de la 2 da guerra mundial. En ese período, el consumo de alcohol disminuyó drásticamente.

Tasas de mortalidad global y por cirrosis hepática en EEUU. En el período que abarca la ley seca, cae esta última.

NORMAL MISCELANEO 8. 2% 9. 1% CIRROSIS 4. 9% ALCOHOLISMO >60 gr. ; >15 años HEPATITIS ALCOHOLICA Con hígado graso 6. 7% Con cirrosis 13. 4% Total 20. 1% HIGADO GRASO 57. 7%

Clasificación bebedores de alcohol Tipo Beber Abstemio Moderado Excesivo Alcohólico Cantidad Frecuencia Factor inductor No consume o <5 veces en el año, s/ ebriedad < 100 ml OH día > 100 ml OH día Símil excesivo *100 ml etanol 0, 7 lt vino, 2 lt cerveza, 1/4 lt de bebida destilada Conducta Rechaza OH < ebriedad 12 veces en el año Sociocultural En grupo >1 ebriedad mes o > 12 año Sociocultural y/o patológica Busca Variable Psicopatológica y dependencia No puede evitar ingerir

Mortalidad por cirrosis hepática (tasa por 100. 000 hab) CHILE l MEXICO l FRANCIA l PORTUGAL l ITALIA l 35. 7 27. 3 18. 4 15. 3

TASAS DE BEBEDORES CHILE (población mayores de 15 años) Abstemios 30% Moderados 55% Excesivos 10% Alcohólicos 5%

Manifestaciones de consumo crónico de alcohol

ESTADO HIPERMETABOLICO LIPOPEROXIDACION CAMBIOS FISICOQUIMICOS DE MEMBRANA ACETALDEHIDO NECROSIS HEPATOCELULAR AUTOINMUNIDAD HEPATITIS FIBROSIS NECROSIS

Daño hepático OH

Histología del daño hepático por alcohol l Hígado graso l l l La grasa se acumula preferentemente en la zona centrolobulillar (zona 3 del acino), generalmente es de tipo macrovesicular y en los casos mas graves puede afectar a todo el parénquima Clínicamente son asintomáticos Ocasionalmente se pesquisan en chequeos de salud l Gama. GT elevada l Globulos rojos con macrocitosis l TG elevados l ecotomografía abdominal

Hígado graso Se observa depósito de grasa neutra intracelular de tipo macrovesicular. Obsérvese el desplazamientos de los núcleos hacia la periferia de los hepatocitos (flechas).

Hígado graso no alcohólico l Esteatosis Hepática no OH l Síndrome clínico patológico caracterizado por depósitos lipídicos en hepatocitos l Esteatohepatitis no OH l Estadío de Hígado graso no OH l Esteatosis + Inflamación + Fibrosis

EPIDEMIOLOGIA. FACTORES ASOCIADOS l Obesidad l 30% de esteatosis con IMC>30 l >80% con IMC >35 Diabetes mellitus tipo 2 (28 a 55%) l Dislipidemia (20 a 90%) l l generalmente TG alto con HDL bajo l TG > 200 3 v/ hígado graso Eco l Nutrición parenteral total

MANIFESTACIONES CLINICAS Signos l Examen normal l Hepatomegalia l Estigmas de DHCr l Edema, ictericia, ascitis 19 -80% 25 -53% 5 -15% < 5%

MANIFESTACIONES CLINICAS Laboratorio: Habitualmente normal. (88%) l l l Leve aumento de transaminasas (< 4 v) AST: ALT (GOT/GPT) <1 (diferente OH) F. Alcalina hasta 2 veces (<1/3 de los casos) 15 a 20% ANA + 25 a 50% ferritina elevada Alteración Bili, albúmina, PT en fases tardías

l Hepatitis alcohólica l l Tiene diferentes grados según su gravedad y la expresión morfológica de todos sus elementos simultáneamente es relativamente rara. Es habitual encontrar elementos de hepatitis alcohólica en una cirrosis establecida. Elementos histológicos l l l El aumento de volumen hepatocitario Los cuerpos hialinos de Mallory La presencia de megamitocondrias Depósito de colágeno Las lesiones venulares incluyen la esclerosis perivenular central Clínica l l Ictericia, febril, compromiso EG, dolor abdominal Alza de enzimas GOT/GPT >2: 1 (no mayor a 5 veces)

Daño hepático por alcohol. A gran aumento, se observa que la fibrosis (en azul) infiltra los sinusoides que rodean la vena central, englobando hepatocitos (Masson).

Tratamiento hepatitis OH. • Nutrición adecuada: 30 kcal/kg y 1 g/kg de proteínas al día. • Vitaminas: Complejo B, ácido fólico, vitamina K. • Tratamiento de las complicaciones: • ascitis, • encefalopatía, • hemorragia digestiva • infecciones. • Corticosteroides: 40 mg/día por vía oral durante un mes, 20 mg/día una semana y 10 mg/día una semana.

Cirrosis l l Clásicamente se la describe de tipo micronodular El hallazgo habitual es que coexista cierto grado de cirrosis, con mayor o menor fibrosis, con cierto grado de hepatitis alcohólica, con mayor o menor inflamación y necrosis NO REVERSIBLE Clínica l l Asintomática Hepatomegalia, dura, borde romo Alteraciones bioquímicas chequeo médico Complicaciones de la cirrosis

Manifestaciones de la cirrosis

Cirrosis hepática. Corte macroscópico de un hígado cirrótico. El tinte amarillo parduzco se debe a un acentuado componente de esteatosis.

Cirrosis hepática. Corte histológico a bajo aumento. Bandas colágenas (en azul), delimitan nódulos de parénquima hepático de tamaño variable. Las áreas claras corresponden a infiltración grasa intracelular (Masson).

Déficit de alfa-1 antitripsina Glóbulos púrpura de material Pas + de diverso tamaño y contornos nítidos (A 1 AT), en el interior de hepatocitos. (Pasdiastasa).

Hemocromatosis. Muy abundantes gránulos de hemosiderina (en azul), principalmente al interior de los hepatocitos. (Azul de Prusia). Trastorno metabólico autosómico recesivo en el que hay una absorción de Fe aumentada por años. Los depósitos de Fe aumentan en el hígado, páncreas (diabetes), en otras glándulas endocrinas (hipófisis y testículos) y en el corazón, pudiendo aparecer insuficiencia cardíaca o angina.

Enfermedad de Wilson Biopsia hepática en una Enfermedad de Wilson inclusiones de cobre intracitoplasmático (color rojo). Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, poco frecuente, caracterizada por la presencia de cirrosis, degeneración de los núcleos de la base del cerebro y presencia de anillos pigmentados café verdosos en la periferia de la córnea (Kayser-Fleischer). Otras formas de presentación clínica, son hepatitis fulminante y la hepatitis crónica activa, pudiendo evolucionar por años, manifestándose por síntomas exclusivamente neurológicos o psiquiátricos, sin evidencias de enfermedad hepática. El diagnóstico se sospecha frente al hallazgo de una cirrosis en persona joven, con compromiso neurológico: dificultad en la escritura, temblor de muñecas a la flexoextensión, gesticulación facial, dificultad de lenguaje y presencia de anillos de Kayser-Fleischer.

Cirrosis Biliar Primaria • Enfermedad de etiología desconocida, probablemente autoinmune. • Es más frecuente en la mujer (10: 1) y se manifiesta habitualmente entre la cuarta y quinta décadas. • Clínicamente, se trata de una enfermedad de tipo colestásico • El laboratorio muestra claras evidencias de colestasia: las fosfatasas alcalinas alcanzan niveles muy elevados La GGT también se eleva considerablemente • El marcador serológico más importante es la presencia de anticuerpos antimitocondriales, que se encuentran presentes en casi el 100% de los pacientes.

Otras etiologías de Cirrosis biliar secundaria l Drogas hepatotóxicas l Hepatitis Crónica Autoinmunee, viral l Colangitis esclerosante l

DHCr OH, Medidas terapéuticas Abstinencia l Apoyo Nutricional l Fármacos l l Corticoides, insulina, glucagón l Esteroides anabólicos l Propiltiuracilo l Colchicina

Hipertensión Portal l Todas las formas de cirrosis llevan a la hipertensión portal, siendo el factor común primario la obstrucción al flujo portal. Aumento de la resistencia vascular intrahepática debido a la distorsión de la arquitectura vascular, secundaria al proceso inflamatorio La hipertensión portal cambia las condiciones hemodinámicas del territorio esplácnico. l l Ascitis y Sindrome Hepatorrenal Várices y hemorragia

A: Hígado normal. Arquitectura trabecular conservada. Nótese la presencia de sinusoides de aspecto normal. B: Hígado en un alcohólico. Obsérvese la desaparición de los sinusoides por aumento de volumen de los hepatocitos, especialmente en ausencia de infiltración grasa alrededor de la vena central.

Esquema de los diversos sitios en que se desarrolla circulación colateral en casos de hipertensión portal.

Esquema del desarrollo de várices esofágicas en la hipertensión portal. El plexo varicoso que se desarrolla en el esófago, es predominante en la adventicia.

Tratamiento de la Hipertensión portal l Emergencia (Endoscopía de urgencia) escleroterapia, o ligadura elástica de las várices. l el balón de Sengstaken l La escleroterapia o ligadura, debe realizarse de inmediato y proseguir hasta la erradicación de las várices l No se practica ningún tipo de cirugía derivativa de urgencia l Vasopresina o somatostatina se administra por vía endovenosa l anastomosis portosistémica intrahepática por vía transyugular (TIPS: Transyugular Intrahepátic Portosistemic Shunt) l

Várices esofágicas

TIPS. 1) La vena suprahepática se alcanza vía yugular. 2) Desde una de sus ramas se identifica una rama portal mediante un tutor. 3) Se introduce la prótesis. 4) Esta se expande in situ mediante dilatación con balón. 5) El territorio portal y el territorio de la cava inferior quedan comunicados por vía intrahepática.

Tratamiento electivo l l l HP Destinado a prevenir un primer episodio de hemorragia por hipertensión portal, o una recurrencia Escleroterapia hasta la erradicación de los várices. Ligadura de várices (menos complicaciones que la escleroterapia y la recurrencia de sangrado no es diferente) La cirugía derivativa está destinada a desviar el flujo del sistema porta hacia el sistema cava. Tratamiento farmacológico (modificar las presiones esplácnicas) l El propranolol es de utilidad en sangrado por várices l Asociado a isosorbide

Encefalopatía Hepática l l l Trastorno neurológico, inicialmente reversible, sin localización El origen de la encefalopatía está relacionado al metabolismo de compuestos nitrogenados en el tubo digestivo, al eludir el paso por el hígado, gracias a la presencia de los shunt En la génesis de la encefalopatía portal existen 4 hipótesis dominantes: a) Neurotoxicidad del amonio l b) Acción sinérgica entre mercaptanos y amonio l c) Falsos neurotransmisores l d) Inhibición de la neurotransmisión l

EVIDENCIAS A FAVOR DEL PAPEL DEL AMONÍACO EN LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA • El amoníaco está aumentado en el 80 -90% de los pacientes con EH • Los compuestos nitrogenados inducen EH en pacientes con cirrosis o shunts portosistémicos. • La glutamina en el LCR, (metabolismo neuronal del amoníaco), está aumentada en prácticamente todos los pacientes con EH • Los tratamientos que reducen la llegada de amoníaco y otras sustancias nitrogenadas al sistema nervioso central benefician a los pacientes con tendencia a la EH • Se han descrito múltiples mecanismos para la neurotoxicidad del amoníaco.

Factores Precipitantes de descompensación l l l l Consumo de alcohol Uso de sedante Infección intercurrente Ingesta excesiva de proteínas Hemorragia digestiva Constipación El uso inadecuado de diuréticos El desarrollo de un cáncer hepático o de una trombosis portal.

Síntomas de la Encefalopatía Hepática l Trastorno de conciencia l l l Cambios de personalidad l l inversión del ritmo del sueño deterioro progresivo frente a estímulos ambientales trastornos conductuales, con irritabilidad y pérdida de interés confusión mental, confunden formas y funciones de objetos similares, actúan en forma extraña frecuentes estados de euforia. Deterioro intelectual l leves alteraciones hasta grave confusión mental. Apraxia con dibujos simples o que escriban su propio nombre test de conexión numérica

Recuperación de episodio de apraxia construccional y disgrafia en encefalopatía portal. Su seguimiento permite evaluar la respuesta al tratamiento.

Esquema de Test de conexión numérica. El paciente debe conectar secuencialmente con una línea, los números desde el 1 al 25. Se registra el tiempo que ocupa en ello. La posición de los números es aleatoria.

Signos físicos de la Encefalopatía l l Ausencia de signos de focalización Asterixis (flapping tremor) l Se debe a una alteración de la información propioceptiva aferente desde las muñecas a la formación reticular. Tono. l Es el signo neurológico más propio de la encefalopatía. No patognomónico Reflejos tendinosos profundos están generalmente exagerados El fetor hepático es un olor característico

Asterixis. Se trata de movimientos cortos espontáneos o provocados de la muñeca, que se producen al extender el paciente las manos con los dedos abiertos, o al hiperextenderlas el médico, soltándolas bruscamente.

Grados de Encefalopatía Hepática l Grado 1 l l Grado 2 l l l Conducta inapropiada, mantiene lenguaje aunque lento. Obedece órdenes. Asterixis siempre presente. Alteración franca del ritmo del sueño. Grado 3 l l l Confusión, leve alteración del comportamiento, Asterixis (-). Ritmo del sueño algo alterado Marcadamente confuso, sólo obedece órdenes simples. Hablar inarticulado. Duerme pero puede ser despertado. Aterixis presente si el paciente puede cooperar. Grado 4 l l l Coma, puede o no puede ser despertado Puede responder a estímulos dolorosos Asterixis no evocable

Tratamiento de la Encefalopatía Hepática l l En principio a tener en cuenta es buscar el factor precipitante de la encefalopatía hepática y tratarlo. Medidas dietéticas l l Restringir proteínas, no menos de 30 grs. día Aportar el máximo de proteínas toleradas sin encefalopatía portal, o con síntomas mínimos Proteínas de origen vegetal son menos amoniogénicas Antibióticos l Su objetivo es disminuir la concentración de flora amoniogénica. l Neomicina oral es efectiva y es el antibiótico más usado, combinado o no con lactulosa l Metronidazol parece ser tan útil como la neomicina

Tratamiento de la Encefalopatía Hepática l Disacáridos no absorbibles l Lactulosa no es metabolizada por la mucosa intestinal, l (> ácidos grasos y ác. Láctico, con menor absorción de amonio) l Proliferación de gérmenes fermentadores de lactosa y suprime la formación de bacteroides, que son amoniogénicos l El objetivo de su uso es provocar deposiciones ácidas, sin diarrea (2 movimientos intestinales/día). La dosis inicial es de 10 -30 ml por 3 veces/día, ajustando la dosis de acuerdo al resultado.