Cirrhosis s mjrk Dr Szalki Tibor Ph D
Cirrhosis és májrák Dr. Szalóki Tibor Ph. D. osztályvezető főorvos Jávorszky Kórház, Vác Gasztroenterológia 1
Cirrhosis számokban 6. 000 -8. 000 ember halálát okozza évente hazánkban A 4. leggyakoribb halálok Magyarországon Kb. 1. 000 ember betegségét okozza Férfiakban 2 x gyakoribb, mint nőkben 5 -20 év alatt májrák kialakulásához vezet A májcirrhosis irreverzíbilis állapot, hatékony terápiája nincs 2
Cirrhosis osztályozása Morfológia szerint – Mikronoduláris (többnyire alkoholos eredetű) – Makronoduláris (többnyire post hepatitis eredetű) – Kevert göbös Klinikai megjelenés szerint – Latens – Manifeszt 3
A cirrhosis diagnózisa Fizikális vizsgálat – – – Icterus Pók naevus Caput medusae Palmaris erythema Splenomegalia Ascites Labor – GOT, GPT, LDH, ALP, GGT, Se-bi mérsékelt emelkedése a májsejt károsodásra utal – Alacsony albumin, prothrombin, cholinesterase a csökkent szintetizáló funkcióra utal Képalkotó vizsgálat Biopszia 4
Nem-alkoholos zsirmáj (steatohepatosis) Jellemző klinikai kép és panaszok – Obesitas, diabetes mellitus, magas vérnyomás – Hasi UH-on echodús homogén kép, a zsírlerakódásból Jellemző laborok – Magas májenzimek (GOT, GPT), magas triglycerid, koleszterin – Magas inzulin (inzulin rezisztencia) – Egyéb kórképek kizárása Prevalencia – Folyamatosan növekszik, ahogyan az elhízás Jellemző szövettan: nagycseppes zsíros degeneráció a májsejtekben 5
Nem alkoholos zsírmáj egy progresszív májbetegség teljes spektruma Kb 20 éve írták le először (NAFLD) spektrumába tartoznak súlyossági sorrendben: 1. Egyszerű steatosis 2. Nem alkoholos steatohepatitis (NASH) 3. Cirrhosis 6
NAFLD (nem alkoholos zsírmáj) Szorosan kapcsolódik a metabolikus szindrómához A népesség egyharmadát érintheti NASH a népesség 5 -7 %-ában van jelen Az elhízottak 94 %-ában van jelen a NAFLD valamely spektruma A 2. típusú diabeteses betegek 40 -70 %-ában látjuk 7
A primer májrák legjelentősebb rizikófaktora: a májcirrhosis A CIRRHOSIS ETIOLÓGIÁJA: Hepatitis C – 50 - 70% Európában és Észak- Amerikában – 70% Japánban – 20% Ázsia egyéb területein és Afrikában Hepatitis B – 70% Ázsia egyéb területein és Afrikában – 10 - 20% Európában és Észak- Amerikában – 10 - 20% Japánban Alkohol – 10%- 20% Egyéb ok: nem alkoholos zsirmáj, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis, környezeti carcinogének és metabolikus betegségek – Megközelitőleg 10%-ban Llovet JM, et al. Lancet 2003; 362: 1907– 17 8
A májrák kialakulásának kockázati tényezői Fertőzések: Hepatitis C krónikus infekció Hepatitis B krónikus infekció Hepatitis delta krónikus infekció Metabolikus megbetegedések: Herediter haemochromatosis Alfa-1 -antitripszin deficiencia Porphyria cutanea tarda Herediter thyrosinaemia Toxinok: Alkohol Aflatoxin B 1 Dohányzás (nem domináns rizikófaktor) Hormonok: Anabolikus szteroidok Ösztrogének Orális fogamzásgátlás Megelőző májbetegség: Bármely okból kialakult cirrhosis Egyéb : „ Non alcoholic fatty liver disease=NAFLD”, non-alcoholic steatohepatitis=NASH Egyes populációkban az elhízás és a diabetes mellitus 9
Az elhízás hozzájárul a HCC kialakulásához! Elhízás esetében 4, 5 -ször nagyobb az esélye, hogy HCC-ben hal meg valaki, mint normál testsúly esetén Kövér+diabeteses+HCV vagy +HBV hordozó: 100 szoros a nem kövér vírushordozókkal szemben 2. típusú diabetes mellitus 2 -3 -szorosan emeli a HCC kockázatát 10
Az elhízás hozzájárul a HCC kialakulásához! Az elhízás krónikus gyulladás kialakulását és fenntartását segíti elő a májban. Hozzájárul a májsejtek proliferációját és malignus transzformációját elősegítő környezet létrejöttéhez A NAFLD talaján jelentkező HCC-k jelentős száma még a májcirrhosis kialakulása előtt jelentkezik A testsúlycsökkentés és fizikai aktivitás fokozás javítja az elhízás szövődményeit, de ezek hatása a HCC kialakulására és progressziójára nem ismert. 11
A Hepatocellularis carcinoma (HCC) komplex patogenezise A HCC patogenezise soktényezős 1, 2 Krónikus májkárosodás – Hepatitis vírus infekció – Immunrendszer rendellenességei – Toxinok (alkohol, aflatoxin, peszticidek) Hepatocita regeneráció Cirrhosis A májrákos betegek 85 %-ánál a betegség hátterében cirrhosis áll Genetikai változások HCC 1. Coleman WB. Curr Mol Med 2003; 3: 573– 588. 2. But DY, et al. World J Gastroenterol. 2008; 14: 1652– 1656. 12
A májrák incidenciája és mortalitása Európában Daganatos mortalitás* A daganat incidenciája * Emlő Tüdő Prostata Colon ésrectum Colon és rectum Emlő Tüdő Prostata Hólyag Pancreas Uterus Gyomor Non-Hodgkin lymphoma Szájüregi/pharynx Máj Leukaemia Vese 48 000 új májrákos eset / év Leukaemia Bőr melanoma Pancreas Hólyag Non-Hodgkin lymphoma Ovarium Oesophagus Vese Máj Szájüreg/pharynx Ovarium Uterus Oesophagus Bőr melanoma Larynx 0 100, 000 200, 000 Esetszám *Becsült incidencia és mortalitás 2006 -ban 300, 000 46 000 májrákos haláleset/ év 0 100, 000 200, 000 300, 000 Halálozások száma Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007; 18: 581– 592. 13
A májrák klinikai tünetei A betegek 40 %-a tünetmentes a diagnózis idején Általában előrehaladott állapotban ismerik fel Szokásos tünetek : – – – – Bizonytalan felső hasi fájdalom Étvágytalanság Fogyás Fáradékonyság, rossz közérzet Hőemelkedés Tapintható májnagyobbodás v. májdaganat Ascites Sárgaság A tünetek nem jellegzetesek, más májbetegség is okozhatja őket ! 14
A HCC diagnosztikája Kórtörténet és fizikális vizsgálat Májfunkciók Tumormarkerek ( AFP, CEA ) Hasi ultrahang- vizsgálat Hasi CT / MRI Különleges esetekben : máj angiográfia, ERCP, PET Áttét keresése : mellkas rtg, hasi UH, csont scan Biopszia a gyanús gócból : – – – Vékonytű aspirációs cytológia Core biopszia ( vastag szövethenger) Laparoszkópia Laparotomia Intraoperativ ultrahang 15
HCC diagnosztikája Nem cirrhosisos betegben a HCC diagnózisát citológiai/hisztológiai vizsgálat alapján lehet csak kimondani. Cirrhoticus májban megjelenő góc diagnózisát – feltételezve a teljes körű dinamikus képalkotó módszerek elérhetőségét – nem invazív vizsgálatok eredményei alapján is fel lehet állítani. A HCC-re az artériás fázisban erőteljes kontrasztanyag-halmozás, artériás hipervaszkularizáció, a vénás fázisban a kontrasztanyag kiürülése jellemző. (Bruix és mtsai: J Hepatol, 2001. 35: 421 -430) 16
HCC diagnosztikai kritériumai (AASLD) Cirrhoticus májban található göb UH vizsgálattal <1 cm 1– 2 cm >2 cm Ismételt UH 3– 4 havonta Két dinamikus képalkotó vizsgálat Egy dinamikus képalkotó vizsgálat Tipikus érrajzolat mk. vizsgálattal Stabil >18– 24 hó Tipikus érrajzolat egy vizsgálattal Atípusos érrajzolat mk. vizsgálattal Atípusos érrajzolat Biopszia Növekszik HCC-re diagnosztikus Surveillance ismét 6– 12 havonta HCC-re nem diag. Tipikus érrajzolat egy dinamikus vizsgálattal vagy AFP >200 ng/ml Más diagnózis Ismételt biopszia vagy ellenőrzés Teendő a méret szerint Változó méret/ jelleg + Ismételt képalkotó vizsg. / biopszia – HCC-ként kell kezelni Bruix J, et al. Hepatology 2005; 42: 1208– 1236. 17
Tumor- surveillance § A HCC kezelésében figyelembe kell venni, hogy a legtöbb betegnél a daganat és a krónikus májbetegség együttesen fordul elő. Peck-Radosavljevic M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; epub ahead of print. § Mivel a HCC legfőbb rizikófaktora a cirrhosis, minden cirrhosisos betegnél ajánlott a szűrőprogramban való részvétel, tekintet nélkül az aetiologiára. § A legmegfelelőbb technika ehhez a képzett személyzet által végzett hasi ultrahang- vizsgálat. § A szűrést 6 havonta kell végezni, gyakoribb vizsgálat magas HCC rizikó esetében sem szükséges. Forner A et al. Med Clin ( Barc) 2009 152 ( 7 ) : 272 -286 18
Új publikáció a májrák surveillance-ról Yang et al: Factors That Affect Risk for Hepatocellular Carcinoma and Effects of Surveillance Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9: 617– 623 19
A tumor kiterjedése a diagnóziskor Surveillance Nem volt surveillance 1 góc (medián) 2 góc ( medián ) 3 cm legnagyobb átmérő 6 cm legnagyobb átmérő Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617 -623 20
A HCC kezelési lehetőségei Surveillance esetén (%) Transzplantáció és azt megelőző TACE Rezekció Helyi abláció Ha nem volt surveillance( %) TACE Sorafenib Szupportív kezelés 21
Surveillance: a túlélési esélyek szignifikánsan jobbak A rendszeresen ellenőrzött májbetegeknél • A májrák korábbi stádiumban kerül felfedezésre • Több lehetőség van a kuratív kezelésre • Szignifikánsan hosszabb a túlélés Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617 -623 22
Alapellátás feladata Veszélyeztetett cirrhosisban szenvedő személyek kiszűrése (hepatitisesek, elhízottak (BMI>30), rendszeresen nagyobb mennyiségű alkoholt fogyasztók) A betegek rendszeres ellenőrzése, követése – Fizikális vizsgálat – 6 havonta hasi ultrahang vizsgálat elvégzése 23
AFP nem szűrővizsgálat! Az AFP kiegészítő diagnosztikus eszköz A HCC-k akár 40%-ában nincs fokozott AFP szintézis, azaz negatív lehet az AFP-teszt eredménye. Az állandó 400 ng/ml feletti AFP szint vagy az AFP gyors emelkedése utalhat HCC-re. Cholangiocarcinomában is magas lehet az AFP szint. Nyugati betegeknél kevéssé hasznos az AFP meghatározás 24
25
A HCC komplex terápiája Kuratív terápiák (korai stádiumban) – Sebészi • Májtranszplantáció • Reszekció – Intervenciós radiológiai kezelés • Radiofrekvenciás ablatio (RFA) • Percutan etanolos infiltracio (PEI) Palliatív kezelések (előrehaladott stádiumban) – Intervenciós radiológiai kezelés • Transarterialis kemoembolizáció (TACE) – Szisztémás kezelés • Célzott terápia: Nexavar (Sorafenib) tabletta Fontos a minél koraibb felfedezés, mert csak ekkor lehetséges a HCC kuratív terápiája 26
27
Ascites A hashártyalemezek között normális esetben 50 -70 ml serosus folyadék található. Ha nagyobb mennyiségű folyadékról van szó, ascitesről vagy hasvízkórról beszélünk. Az ascitest el kell különíteni a hasüregben lévő más kóros anyagoktól, nyiroktól, epétől, vértől, tumoros vagy hasnyálmirigy gyulladás okozta izzadmánytól. UH már 100 ml folyadékot is kimutat. Fizikális vizsgálattal akkor észleljük, ha Legalább 1500 ml van a hasüregben. 28
Diagnosztikus paracentesis kötelező az alábbiakban Újkeletű ascitesnél Klinikai dekompenzáció tüneteinél, pl. spontán bakteriális peritonitis, másodlagos bakteriális infekció gyanújakor, hepaticus encephalopathiánál, gastrointestinális vérzésnél, vesefukció romlásakor Minden betegnél, akit súlyosbodó ascites miatt vettek fel 29
Ascites vizsgálata Kötelezően elvégzendő vizsgálatok: Albumin és összfehérje tartalom (SAAG számítás) Sejtszám és megoszlás (polimorfonukleáris sejtek) Fertőzés gyanúja esetén elvégzendő: Gram festés Leoltás ágy mellett hemokultúrás táptalajba 30
Ascites vizsgálata Kiegészítő vizsgálatok a feltételezett diagnózis megerősítésére LDH és glukóz mérése (másodlagos peritonitis gyanúja esetén) Amiláztartalom (pancreatitis gyanúja esetén) Bilirubin tartalom (epetraktus sérülés gyanújakor) Triglicerid (chylosus ascites esetén) Ziehl-Neelsen festés (TBC gyanújakor) Citológia (malignus betegség gyanúja esetén) 31
Ascites vizsgálata SAAG-számítás Serum albumin értékből kivonjuk az ascites albumin értékét ezért a neve serum-ascites albumin grádiens (SAAG) SAAG=albumin (serum)-albumin (ascites) Mindkettőt azonos napon kell nézni! Az exszudatum és transzudátum felosztás helyett használjuk ! Portalis hypertóniára utal, ha SAAG>11 g/l 32
Mik az alacsony SAAG okai? (SAAG<11 g/l) Peritonitis carcinomatosa TBC-s peritonitis Pancreatitis Biliaris eredetű ascites Nephrosis syndroma Serositis Bélelzáródás vagy bélinfarktus 33
Mik a magas SAAG okai? (SAAG>11 g/l) Cirrhosis Szívelégtelenség Alkoholos hepatitis Akut májelégtelenség Kiterjedt hepaticus metastasisok Vena hepatica elzáródás (Budd-Chiari syndroma) Konstriktív pericarditis Véna portae thrombosis Myxoedema Terhességi zsírmáj Kevert ascites (több okú) 34
Spontán bakteriális peritonitis Akkor beszélünk róla, ha az ascites folyadékban a neutrofilszám>250 sejt/ml Akkor gondolunk rá, ha a beteg hasi fájdalomra panaszkodik, bélhangok nem hallhatók, hipotóniás, lázas vagy hipotermiás, ha az ascites terápia rezisztens Fontos elkülöníteni, mert a SBP kezelése antibiotikus terápia, míg a másodlagos peritonitis kezelése sebészi! 35
Spontán bakteriális peritonitis kialakulása A bélből transzlokációval: élő baktériumok a mesenteriális nyirokcsomókba majd az ascitesbe jutnak. Intestinális bakteriális túlnövekedés is lehet ok Bél nyh. betegsége is okozhatja Immunsuppressio is hozzájárulhat 36
Spontán bakteriális peritonitis kezelése Harmadik generációs cefalosporinok, mint a cefotaxim (Cefalekol, Claforan, Tirotax) adagja 8 óránként 2 g iv. Az ascitesbe jobban átmegy, mint a többi harmadik generációs cefalosporin. Másik lehetőség a cefriaxon (Rocephin, Lendacin, Megion) 2 g. iv/nap. 5 napig adjuk. Ha nincs a fenti, vagy a beteg allergiás, akkor ciprofloxacin 200 mg naponta 2 x 2 napig, majd oralisan ciprofloxacin 2 x 500 mg 5 napig. Aminoglikozidok adása tilos, mivel a vesék vérátáramlása gyengült SBP-ben Albumin iv. 1, 5 g/tskg kezdetben majd 3 napig 1 g/tskg. 3 napig. Ez biztosan csökkenti a halálozást és a veseelégtelenség kialakulását. 37
Krónikus májbetegségre rárakódott heveny májelégtelenség Olyan szindróma, mely nem cirrhózisos és cirrhózisos krónikus májbetegeknél alakul ki. Hevenyen romló májfunkciót észlelni Végül májelégtelenség alakul ki Ezzel egy időben egy vagy több extrahepatikus szervrendszer működése is elégtelenné válik Nagy a mortalitása Betegek fiatalabbak, mint májcirrhosis akut dekompenzációjában, felének nem volt emiatt kezelése 38
Krónikus májbetegségre rárakódott heveny májelégtelenség Kiváltó tényezői: Infekció Ischaemia Műtét Gyógyszer Vírus Véna portae trombózis Ismeretlen (kb. 40%) 39
Krónikus májbetegségre rárakódott heveny májelégtelenség kezelése ITO-n kellene, hogy történjen! Kiváltó tényező azonosítása és megszűntetése kezelése Mikrobiológiai vizsgálatok, ascites leoltás, korán antibiotikum adása Mikrocirkulációs zavar és hipoxia megszűntetése Metabolikus eltérések korrigálása Hemodinamikai stabilitás megteremtése Táplálás Elégtelenül működő szerv(ek) támogatása Májtranszplantáció sze. 40
Köszönöm megtisztelő figyelmüket! 41
- Slides: 41