Ciclo de Krebs 1 Introduo O ciclo do

Ciclo de Krebs 1

Introdução ü O ciclo do ácido cítrico consiste numa série de reacções metabólicas que constituem a via final comum para a oxidação de moléculas alimentares e inicia-se num metabolito comum a todas as vias, a Acetil-Co. A; üE um processo aeróbio pois o único mecanismo que, na mitocondria, permite a regeneração de NAD+ e de FAD, consome O 2 (cadeia respiratória). 2

üAo contrário da glicólise, ocorre ao nível da matriz mitocondrial 3

Quadro Síntese das reacções no ciclo de krebs 4

Apresentação dos oito passos do ciclo 5

1º Passo -Condensação üCondensação do Oxaloacetato com Acetil Co. A e formação do citrato pela acção da enzima SINTASE DO CITRATO 1 molécula de Acetil Co. A (C 2) + Acido tricarboxilico (C 6) A molécula de acido dicarboxilico (C 4) 6

2º Passo - Isomerização do citrato üIsomerizaçao do citrato a Isocitrato pela acção da enzima ACONITASE (isomerase) Acido tricarboxilico (C 6) Isocitrato(C 6) Citrato 7

3º passo – Descarboxilação oxidativa do isocitrato üO isocitrato é desidrogenado e descarboxilado na presença da isocitrato desidrogénase formando o αcetoglutarato; 8

üÉ a primeira de duas descarboxilações oxidativas do Ciclo de Krebs 9

4º passo – Descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato + NAD+ + Co. A Succinil-Co. A + NADH + CO 2 10

5º passo – Fosforilação ao nível do substrato üFormação de uma ligação fosfato de elevada energia a partir de Succinil Co. A 11

üO GTP é utilizado na formação de um ATP pela nucleosídio difosfocínase ( permite a transferencia do fosfato terminal do GTP) üAssim, esta reacção é o único exemplo no ciclo do ácido cítrico em que há formação de um fosfato de alta energia ao “nível do substrato” 12

6º passo – Oxidação do succinato A desidrogenase do succinato (complexo II) esta na membrana interna da mitocondria Succinato (C 4) Fumarato (C 4) 13

7º passo – Hidratação do Fumarato (C 4) Malato(C 4) 14

8º passo – Oxidação do L-Malato(C 4) Oxaloacetato (C 4) 15

üEquação global 16

Controlo do ciclo do ácido cítrico üO controlo é estabelecido em 3 pontos ýAo nível da condensação, a Citrato síntase é inibida pelo ATP que aumenta a KM para a Acetil Co. A. ýAo nível da descarboxilação oxidativa do isocitrato, a Isocitrato desidrogénase é inibida pelo ATP e pelo NADH. ýAo nível da descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato, a α-cetoglutarato desidrogénase é inibida pelos produtos da reacção (Succinil Co. A e NADH) e pelo ATP. ýEssencialmente, a velocidade do ciclo varia em função da concentração de 17 ATP e dos co-factores NAD+ e FAD. Não varia com a conc. de acetil-Co. A.

Vitaminas do Ciclo de Krebs øA riboflavina (B 2), sob a forma de flavina adenina dinucleótido (FAD), que é um co-factor do complexo αcetoglutarato desidrogénase e da succinato desidrogénase; 18

Vitaminas do Ciclo de Krebs øA niacina (vitamina B 3), sob a forma de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), co-factor da isocitrato desidrogénase e da α-cetoglutarato desidrogénase; 19

Vitaminas do Ciclo de Krebs øO ácido pantoténico (vitamina B 5), fonte de coenzima A existente, nomeadamente, na acetil-Co. A. 20

Vitaminas do Ciclo de Krebs øA tiamina (vitamina B 1), na forma de tiamina pirofosfato, essencial para a descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato; 21

Metabolismo Ciclo de Krebs Funções nos processos oxidativos CATABOLISMO ANFIBOLICO Funções nos processos biossinteticos ANABOLISMO 22

Metabolismo Ciclo de Krebs ûA partir do ciclo de Krebs partem algumas vias metabólicas anabolicas 1. Gliconeogenese 2. Transaminaçao (síntese de Aas) 3. Síntese dos Ácidos Gordos 23

Gliconeogenese üTodos os compostos que dao origem a intermediários do ciclo de Krebs são glicogenicos porque podem originar produção efectiva de glicose no FIGADO. Oxaloacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + CO 2 + GDP Enzima : Fonte de energia glicose Fosfoenolpiruvatocarboxicinase 24

üO piruvato pode originar oxalacetato ø Formação de Oxaloacetato pela carboxilaçao do piruvato Enzima: Piruvato Carboxilase ATP + CO 2 + H 2 O + Piruvato Oxaloacetato + ADP + Pi 25

ü Transaminaçao Aminotransferases (transaminases) üReacções Reversíveis üProduzem piruvato a partir da alanina üOxaloacetato a partir do aspartato üE α-cetoglutarato a partir de glutamato îO ciclo também serve para a síntese de aminoacidos não essenciais Aspartato + Piruvato Oxaloacetato + Alanina Glutamato+ Piruvato α-cetoglutarato + Alanina 26

Metabolismo Ciclo de Krebs 27

üSíntese dos Ácidos Gordos Citrato + ATP + Co. A Oxaloacetato +ADP+ Pi + acetil-Co. A Enzima: ATP Citrato Liase Ac. gordos 28

Importância Biomedica üA função principal do ciclo do ácido cítrico é a de actuar como via final comum para a oxidação dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas; üEste ciclo tem também um papel essencial na gliconeogénese, transaminação e lipogénese; üPara o desenvolvimento normal do ser humano, não Repercussões podem ocorrer anomalias genéticas nas enzimas intervenientes neste ciclo 29

Caso Clinico Beribéri Insuficiência de Tiamina Vitamina B 1 Afecta üCoração üSistema Nervoso Central 30

Caso Clinico Beribéri Cardiovascular (Beribéri Húmido) que se caracteriza por uma insuficiência cardíaca de alto débito com taquicardia, aumento de pressão venosa central, retenção de sódio com ou sem edema periférico que pode evoluir para edema agudo de pulmão; Cerebral (Beribéri Seco) que se caracteriza por confusão mental e oftalmoplegia podendo evoluir para o coma (encefalopatia de Wernicke). A neuropatia periférica é acompanhada de distúrbio de sensibilidade e formigueiro nos membros inferiores. 31

Caso Clinico ü Esta vitamina faz parte do grupo prostético tiamina pirofosfato (TPP) integrante das enzimas piruvato desidrogenase, α-cetoglutarato desidrogenase e transcetolase (via das pentoses-P) üOcorrendo uma falta desta vitamina, normalmente devido à má nutrição, torna-se impossível sintetizar as enzimas mencionadas, ocorrendo uma consequente acumulação de piruvato e α-cetoglutarato no sangue. üO diagnóstico da doença faz-se por teste da actividade da transcetolase nas hemácias, que em caso de doença é muito baixa. 32

Trabalho Realizado no âmbito da disciplina de Bioquímica por: Iolanda Rodrigues Vanessa Silva Turma 21 – Faculdade de Medicina Dentaria 03 -04 Agradecemos a colaboração do Professor Rui Fontes 33