CHU Bjaia Frantz Fanon Service de NEPHROLOGIE DIALYSE

CHU Béjaia « Frantz Fanon » Service de NEPHROLOGIE –DIALYSE Chef de service Pr BOUBCHIR TRAITEMENT DE L’ANÉMIE AU COURS DE LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE 2 ème journée de néphrologie 18 / 10/ 2019 F. SAIDI S. BENFEDALA Y. BOUSDIRA MA. BOUBCHIR

Introduction • Complication fréquente de la maladie rénale chronique; § Dépistage à partir de DFG < 60 ml/min/1, 73 m 2; Diabète: + précoce • Recher les autres étiologies d’anémie;

Définition de l’anémie au cours de la MRC: • ADULTES : < 13 g/dl hommes < 12 g/dl femmes • ENFANT: 0, 5 -5 ans <11 g/dl 5 -12 ans < 11. 5 g/dl 12 -15 ans <12 g/dl Normocytaire Normochrome Arégénerative Microcytaire : Carence martiale Macrocytaire: Déficit en vit B 12, B 9

Définitions Hémodilution « fausse anémie» VPT • grossesse (2 trimestre) • splénomégalies volumineuses • dysglobulinémies monoclonales à taux élevés (myélome lg. A, macroglobulinémie de Waldenstrôm) • insuffisance cardiaque sévère. VPT minimise une anémie vraie hémoconcentration, panhypopituitarisme, insuffisance surrénale chronique, hypothyroïdie.

INTERET DE LA QUESTION:

• L’anémie est constante au cours de l’IRC sauf en cas de PKR. • Multifactorielle mais la cause principale est le déficit en EPO. • ASE a révolutionné la prise en charge de l’anémie de la MRC.

PATHOGENIE:

Déficit en EPO Inflammation chronique Résistance à EPO Anémie rénale Hyperparathyroidie Carence Martiale Pertes sanguines en hémodialyse

Cellules souches Erythropoiesis in CKD BFU-E CFU-E + + EPO production Iron EPO ─ Cytokines proinflammatoires (IL-1, TNFα, IL-6, IFNγ) Hématies erythroblastes Hepcidine Apoptose ─ Fe absorption Fe transport Fe disponibilité

Rôle de l’hépcidine IR- Inflammation Liver Rate hepcid pc ine id in e × hepcid ine × Duodenum Plasma Fe-Tf GR × Os

Pourquoi une carence martiale? DIMINUTION DES APPORTS AUGMENTATIONS DES PERTES Anorexie Pertes gastro-intestinales Mauvaise absorption Ulcère peptique Prise médicamenteuse. Pertes sanguines Pertes au cours de la dialyse Aspirine Héparine lors de la dialyse

CLINIQUE

Diminution de la qualité de vie: • • • Diminution des capacités physiques Baisse des fonctions intellectuelles Dépression Insomnie Perte de la libido Troubles des cycles menstruels Cardiovasculaires: • Hypertrophie ventriculaire gauche; • Dyspnée d’effort, tachycardie, lipothymie, hypotension orthostatique; • Coronaropathie. Autres: • • AVC Altération de la phagocytose; Altération de la réponse à la vaccination; Aggravation de la maladie rénale chronique;

INVESTIGATIONS:

Investigations • • NFS B 12 Folate Taux de réticulocytes Taux de saturation de la transférine Férritinémie CRP

TRAITEMENT:

Pourquoi traiter l’anémie de la MRC? • Fatigue et altération de la qualité de vie • Multiples hospitalisations • HVG • Majoration de la mortalité

Iron therapy Adequate dialysis Eryhtropoietin Nutritional support

A- Prise en charge de la carence martiale Indications • ferritinémie < 100 ug/l ; TSAT < 20 % • ferritinémie < 200 ug/l ; TSAT < 25 % sous ASE Fréquence : 4 x/an à chaque changement des apports martiaux saignement KDIGO 2012

VS Oral iron IV iron +++

Oral iron Mauvaise absorption Nécessite des doses élevées : 190 mg de fer : troubles de transit à type de constipation Mauvaise observance

FER INJECTABLE: Echec au traitement oral. Intolérance digestive. Nécessité de correction rapide du stock en fer. HAS 2013

Dose: Déficit en fer [mg] = Poids corporel [kg] x [Hb cible g/dl – Hb mesurée g/dl] x 2, 4 + réserves en fer [mg] Réserves en fer : • Si <35 Kg : 15 mg fer/kg • Si > 35 Kg : 500 mg

Recommandations pour le traitement d’attaque 4 mg/kg / semaine, soit 100 à 200 mg /semaine 4 -12 semaines Les doses d’entretien: 2 mg/kg 1 -2 / par mois

Cible de fer ? EBPG 2008 CKD KDIGO 2012 CKD Ferritine 200 -500 µg/L (HD) 100 -500 µg/L (MRC) > 500 µg/L CS > 20% > 30%

Bénéfices vs risques: Anaphylaxie Stress oxydatif Infection Risque de mortalité Bénéfices IV iron

B- Agents stimulants l’érythropoïèse SC / IV: EPO RHu Initially Epoetin alfa (Eprex, Erypo) – 1990 Epoetin beta (Neo. Recormon) – 1990 3 d génération: C. E. R. A 2008 Continuous Erythropoietin Receptor Activator Methoxy polyethylene glycol epoetin beta 2 nd generation ESA: Darbepoetin alfa (Aranesp) 2001

Epoétine alfa Epoétine Béta Epoétine théta Darbépoétine alfa Epoétine Béta Methoxy polyethylene glycol

Indications: • Un taux d’hémoglobine ≤ 10 g/d. L ; • Responsable de symptômes gênants ;

Mode d’administration: Pré-dialyse ou dialyse péritonéale : sous cutané. Hémodialyse: sous cutané ou IV (ligne veineuse) sauf Binocrit. HAS 2013

Etude CHOIR:

DFG: (15 - 50) EPO alpha 16 mois

Résultats: P=0, 03

Etude CREAT:

(DFG: 15 - 35) EPO béta 36 mois

Résultats:

Etude TREAT:

DFG: (20 -60) Diabétiques type 2 Darbépoietine >9 g/dl 48 mois

Résultats:

1 g/dl/mois Au delà: augmentation du risque CV, d’AVC, thrombose de la FAV Pas de bénéfice sur la qualité de vie EBPG 2004 KDOQI 2007; EBPG 2008 KDIGO 2012

Phase d’attaque FNS 1 / Semaine

Phase d’entretien FNS 1 / 15 jours

Effets secondaires: • • HTA +++; Convulsions; Thromboses de l’accès vasculaire; Douleurs au point d’injections Rasch, érythème; Erythroblastopénie. Allergie (rare).

• Contres indications: - Hypersensibilté au produit - HTA mal controlée

Résistance aux agents stimulant l’érythropoïèse : • > 300 UI/Kg/ semaine pour epoétine et > 1, 5 ug/kg/ semaine pour la Dabépoétine alpha • 1 mois de traitement d’attaque. HAS 2013, KDIGO 2012

Causes de résistance aux ASE: • • Carence martiale++++ Pertes sanguines chroniques Infection ou inflammation Hyper PTH Hypo Thyroidie Intoxication par l’aluminium Hémoglobinopathies Néoplasies • Déficit en folates ou VIT B 12 • Myélome multiple • IEC/ ARA II • Immunosuppresseurs • Insuffisance de dialyse • Rejet du greffon rénal • Erythroblastopénie

C- Autres traitements de l’anémie de la maladie rénale chronique : • Optimisation de la dialyse; • Qualité bactériologique du dialysat; • Supplémentation en Vit E, C, B 12, folates; • Améliorer l’état nutritionnel; • Androgènes NB: Les transfusions sanguines à éviter sauf en cas d’urgence.

NOUVELLES PERSPECTIVES: • Peginesatide: Agoniste EPO-R - Peptide sans analogie structurelle à l’EPO qui stimule le récepteur à l’EPO. - Approuvé aux USA par la FDA en cas d’AC anti EPO responsable de l’aplasie érythrocytaire due à l’EPO rhu.

• Inhibiteurs de la prolyl hydroxylase : empêchent la dégradation du HIF ×

-Antagonistes de l’hepcidine: Hépcidine × Antagonistes de l’ hepcidine Fe Fe

Take home message • < 60 ml/min/1, 73 m 2 • Déficit en EPO • Résistance en EPO • Inflammation chronique (Hépcidine +++) • Carence martiale+++ • ASE

Bibliographie: • Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney inter. , Suppl. 2012; 2: 279– 335) • Haute autorité de santé 2013 • EMC néphrologie 2016 • Traité de néphrologie 2017 • Revue médicale suisse 2013 • Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, et al. , CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med, 2006, 355(20) : 2071 -84 • Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. , TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med, 2009, 361 : 2019 -32. • Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. , CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med, 2006, 355 : 2085 -98.

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