Choroby metaboliczne Wrodzone choroby metaboliczne S chorobami monogenowymi

Choroby metaboliczne

Wrodzone choroby metaboliczne • Są chorobami monogenowymi • Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka (np. enzymu) • Brak lub zmiana aktywności tego białka prowadzi do upośledzenia procesu metabolicznego • Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny Choroby metaboliczne

. Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne z kwasicą metaboliczną • • Kwasice organiczne (acydurie organiczne) Pierwotne kwasice mleczanowe Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroba syropu klonowego (zaburzenia dekarboksylacji ketokwasów) Choroby metaboliczne

. Kwasice organiczne (acydurie organiczne): - Bloki enzymatyczne metabolizmu aminokwasów i tłuszczów - W surowicy i w moczu obecne: ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy dwukarboksylowe - Rozpoznanie opiera się na badaniu profilów kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS (chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową) Choroby metaboliczne

. Pierwotne kwasice mleczanowe: - Deficyty enzymów: cyklu Krebsa, przemiany pirogronianu - Deficyty kompleksów łańcucha oddechowego Choroby metaboliczne

. Glikogenozy wątrobowe: - deficyty enzymatyczne syntezy i rozkładu glikogenu - glikogenoza I (niedobór glukozo-6 fosfatazy) przebiega ze znaczną kwasicą mleczanową Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne bez kwasicy • Zaburzenia przemiany węglowodanów - Galaktozemia (deficyt transferazy galaktozo-1 -fosforanu) - Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroby metaboliczne

. • Zaburzenia przemiany aminokwasów - Fenyloketonuria (deficyt hydroksylazy fenyloalaniny) - Tyrozynemia - Homocystynuria - Hiperamonemia typu II (deficyt transkarbamylazy ornitynowej) Choroby metaboliczne

. • Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych • Choroby lizosomalne - Gangliozydozy - Choroba Gaucher - Choroba Niemann – Picka - Mukopolisacharydozy Choroby metaboliczne

Kiedy podejrzewać? • Zawsze w przypadku noworodka w ciężkim stanie ogólnym • Pogarszanie się stanu początkowo zdrowego noworodka • Hiperwentylacja, bez zmian osłuchowych nad płucami i bez odchyleń w rtg • Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę Choroby metaboliczne

Objawy u noworodka • • Wymioty, biegunka, brak apetytu Zaburzenia świadomości Trudności w ssaniu Zaburzenia napięcia mięśniowego Tachypnoe, niewydolność oddechowa Drgawki Powiększenie wątroby i śledziony Choroby metaboliczne

Objawy u niemowląt i dzieci starszych • Opóźnienie rozwoju umysłowego • Drgawki • Zapach mysi, zapach syropu klonowego (karmelu) • Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń świadomości • Hepatomegalia, uszkodzenie czynności wątroby • Kamica nerkowa Choroby metaboliczne

. • • Zaćma, zwichnięcie soczewki Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Kardiomegalia Krzywica witamino-D-oporna Niedokrwistość, neutropenia Dysmorfia twarzy Zespoły wad wrodzonych Wyprysk skórny, rybia łuska Choroby metaboliczne

Jak rozpoznawać? Choroby metaboliczne

. • Gazometria • Amoniak w surowicy • Glukoza w surowicy • Jonogram • Kwas mlekowy Choroby metaboliczne

Określenie wrodzonej choroby metabolicznej • Wykazanie w surowicy i/lub w moczu nadmiaru substratu zablokowanej reakcji • Stwierdzenie obecności patologicznych metabolitów (produktów reakcji alternatywnych) • Wykazanie braku produktu zablokowanej reakcji • Wykazanie mutacji Choroby metaboliczne

Testy diagnostyczne • Substancje redukujące w moczu (galaktozemia) • Chromatografia aminokwasów (aminoacydopatie) • Mukopolisacharydy w moczu (mukopolisacharydozy) • GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia betaoksydacji kwasów tłuszczowych) • Tandem MS • Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia) • Metody genetyki molekularnej • inne Choroby metaboliczne

Leczenie • Warunkiem powodzenia jest wczesne ustalenie rozpoznania • Eliminacja substratu z pokarmów • Substytucja enzymu • Substytucja produktu (np. hormonu) • Dostarczanie kofaktora reakcji np. witaminy lub pierwiastka śladowego • Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i płynowego • Dializoterapia Choroby metaboliczne

. • Metody genetyki molekularnej (wprowadzenie do ustroju DNA kodującego enzym) • Transplantacja narządu, w którym zlokalizowana jest dana reakcja Choroby metaboliczne

Wnioski dla klinicysty • Jeśli leczenia nie rozpocznie się natychmiast, duża część wrodzonych chorób metabolicznych kończy się zgonem • Zbyt późne rozpoznanie zagraża nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu • Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń jest stałe podejrzewanie ich obecności • Powodzenie większości strategii leczenia zależy od jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii Choroby metaboliczne

• • • Choroby metaboliczne Zaburzenia metabolizmu węglowodanów Zaburzenia metabolizmu aminokwasów Kwasice organiczne Defekty cyklu mocznikowego Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych Hiperlipidemie Choroby lizosomalne Choroby peroksysomalne Porfirie Zaburzenia metabolizmu miedzi Zaburzenia metabolizmu żelaza Choroby mitochondrialne Choroby metaboliczne

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów • Galaktoza • Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1 -fosforanu) • Deficyt galaktokinazy • Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy • Glikogenoza typu XI • Fruktoza • Dziedziczna nietolerancja fruktozy • Deficyt fruktozo-1, 6 -difosfatazy • Glikogenozy Choroby metaboliczne

Galaktozemia • Częstość występowania 1: 60000 • Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1 -fosforanu) • Warianty alleliczne Duarte i Negro • W 70% mutacja Q 188 R • Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka zaburzenia krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia, posocznica bakteryjna Choroby metaboliczne

Galatozemia diagnostyka • Wzrost poziomu galaktozy w moczu i surowicy • Brak aktywności enzymatycznej urydylilotransferazy galaktozo-1 -fosforanu w erytrocytach, fibroblastach i innych tkankach Choroby metaboliczne

Galatozemia - leczenie • Preparaty mlekozastępcze sojowe lub hydrolizaty kazeiny bezlaktozowe • Powikłania późne mimo stosowania diety: • Niedobór wzrostu • Zaburzenia rozwoju intelektualnego • Niewydolność hormonalna jajników Choroby metaboliczne

Fruktozemia • Niedobór aldolazy B fruktozo-1 -fosforanu • Najczęstsze mutacje to A 149 P (67%) i A 174 D (16%) • Objawy podobne do galaktozemii ale później • Rozpoznanie: oznaczenie aktywności w wątrobie • Leczenie: eliminacja z diety fruktozy Choroby metaboliczne

Glikogenozy • Choroby spichrzania glikogenu • Częstość ok. 1: 40000 • Dziedziczenie AR • Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z chromosomem X • Glikogenozy • Wątrobowe • Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia • Mięśniowe • Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Glikogenozy Choroby metaboliczne

Glikogenozy - diagnostyka • Podanie glukagonu • Krzywa glukozowa płaska • Dożylne obciążenie glukozą • Zmniejszenie stężenie mleczanu • Podstawą rozpoznania jest badanie aktywności enzymu w bioptacie wątroby Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów • • • Fenyloalanina Tyrozyna Metionina Leucyna, izoleucyna, walina Glicyna Choroby metaboliczne

Fenyloketonuria (OMIM 261600) (PKU) • Częstość występowania ok. 1: 10000 • Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna Föllinga • Objawy kliniczne: • Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów • Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies. ) • Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi” zapach moczu • Małogłowie • Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50 Choroby metaboliczne • Często padaczka

Choroby metaboliczne

Genetyka • Dziedziczenie AR • Gen kodujący hydroksylazę fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w regionie q 22–q 24. 1. • 90 kb 13 eksonów koduje 2. 4 kb m. RNA • Dotychczas opisano ok. 460 różnych mutacji • R 408 W najczęstsza w europie ok. 30% Choroby metaboliczne

Reakcja hydroksylacji lfenyloalaniny do tyrozyny • Nadmiar fenyloalaniny jest hydroksylowany do tyrozyny • Hydroksylaza fenyloalaniny jest tetramerem • Aktywność enzymu jest regulowana przez jego fosforylację i defosforylację • +fenyloalanina • - BH 4 Choroby metaboliczne

Rozpoznanie • Test Guthriego • Podwyższenie stężenia fenyloalaniny w surowicy > 20 mg% • Badania molekularne • Rozpoznanie powinno być postawione do 2 mż. Choroby metaboliczne

Leczenie • Dieta eliminacyjna • Max. stężenie 3 -7 mg% • U kobiet w ciąży <10 mg% • Kontrola poziomu fenyloalaniny Choroby metaboliczne

Złośliwa hiperfenyloalaninemia • Zaburzenia metabolizmu tetrahydrobiopteryny BH 4 • Deficyty enzymów • • Reduktazy dihydropteryny Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu – GTP Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny Reduktaza septiapteryny Choroby metaboliczne

Późne powikłania • Niedobór vit. B 12 • Niedobór: • • Selenu Żelaza Wapnia Kwasów tłuszczowych • Zmiany w MRI mózgu (istota biała) Choroby metaboliczne

Tyrozyna • Ponad połowa powstaje z fenyloalaniny • Jest niezbędna do • • Syntezy białek Hormonów tarczycy Produkcji melaniny Produkcji dopaminy i katecholamin Choroby metaboliczne

Przejściowa tyrozynemia noworodkowa • Przejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w surowicy i moczu • Niedojrzałość oksydazy PHPP • Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie • >3 g białka / kg / dobę • Niedobór vit. C • Mija po kilku tygodniach • Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie rozwoju umysłowego Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) • Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu • Gromadzenie bursztynyloacetonu • Diagostyka: • Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i moczu • Wzrost poziomu kwasu delta aminolewulinowego w moczu • W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa fetoproteiny Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) objawy kliniczne • Postać ostra • W pierwszych miesiącach życia • Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia, zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze • Uszkodzenie kanalika nerkowego • Nieprawidłowy obraz wątroby • Postać przewlekła • Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D 3 oporną • Neuropatia obwodowa • U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie (carcinoma hepatocellulare) Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) leczenie • Dieta • Redukcja do 500 mg/dobę spożycia fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie) • U starszych dzieci 700 -900 mg/dobę • Przeszczep wątroby • Zablokowanie przemian tyrozyny do bursztynyloacetonu • NTBC (inhibitor oksydazy PHPP) • Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii typu II Choroby metaboliczne

Tyrozynemia typu II • Defekt aminotransferazy tyrozyny • Objawy: • Oczne • Owrzodzenia rogówki • Skórne • Rogowacenie dłoni i stóp • Zwiększone wydalanie kwasu pfenylohydroksypirogronowego • Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie <600 mikromoli/l jest skutecznym leczeniem Choroby metaboliczne

Hiperglicynemia nieketotyczna • Glicyna jest rozkładana do amoniaku i CO 2 • Objawy: • Hipotonia, drgawki, mioklonie • Podstawowe badania oraz GCMS są w normie Choroby metaboliczne

Choroba syropu klonowego MSUD • Zaburzenia dekarboksylacji leucyny, izoleucyny i waliny • Noworodek po urodzeniu nie wykazuje objawów • W pierwszym tygodniu • Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka • Hipoglikemia, ketony w moczu • Zgon • Leczenie : dieta eliminacyjna Choroby metaboliczne

Deficyt trankarbamylazy ornitynowej (OTC) • Hiperamonemia typu II • Dziedziczony recesywnie sprzężony z chromosomem X • Objawy: • Wymioty, obniżenie napięcia mięśniowego, drgawki śpiączka zaburzenia oddychania • W postaci klasycznej rokowanie niepomyślne Choroby metaboliczne

. Cykl mocznikowy: Amoniak Mocznik Choroby metaboliczne

cykl mocznikowy cytrulina kwas argininobursztynowy mocznik ornityna arginina amoniak Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne • Spichrzanie w lizosomach • Dziedziczenie AR z wyjątkiem choroby Fabry’ego i mukopolisacharydozy II Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne • • • Mukopolisacharydozy Mukolipidozy Lipidozy Sulfatydozy Gangliozydozy Glikoproteinozy Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne diagnostyka • Obraz kliniczny • Badania mikroskopowe • Badanie aktywności enzymatycznej w leukocytach i fibroblastach skóry • Diagnostyka molekularna • Możliwa diagnostyka prenatalna: biochemiczna i molekularna Choroby metaboliczne

Choroby lizosomalne - leczenie • Haematopoetic stem cell therapy (HSCT) • Substrate reduction therapy (SRT) • Enzyme replacement therapy (ERT) Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy (ERT) • Choroba Gaucher (lipidoza) • deficyt beta-glukozydazy glukozyloceramidu • Postać I dorosłych • Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka • Bez objawów neurologicznych • Ceredase i Cerezyme • Postać II niemowlęca • Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy (ERT) • Choroba Fabry’ego • Deficyt alfa – galaktozydazy • Dziedziczenie resywne sprzężone z chromosomem X • Objawy: • Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie krążenia i nerkach • Na skórze teleangiektazje, obrzęki • Prawidłowy rozwój umysłowy • Leczenie: • Replagal i Fabrazyme Choroby metaboliczne

Enzyme replacement therapy (ERT) • Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler) • Deficyt alfa-iduronidazy • Objawy: • • • Postępujące opóźnienie rozwoju Pogrubienie rysów twarzy Skrzywienie kręgosłupa Hepatosplenomegalia Niedosłuch • Leczenie: • Aldurazyme (bez objawów z OUN) Choroby metaboliczne

Substrate reduction therapy (SRT) • Choroba Gaucher typ I • Inhibitor syntazy glukozyloceramidu Zavesca (Miglustat, N butyldeoxynojirimycin, OGT 918) • Tay-Sach i Sandoff model mysi Choroby metaboliczne

Choroby peroksysomalne • Nieprawidłowa synteza peroksysomów • Zespół Zelwegera • Dysmorfia twarzy (wysokie czoło, zmarszczka nakątna) hipotonia mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki • Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA) Choroby metaboliczne

Choroby peroksysomalne • Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X • Adrenoleukodystrofia noworodkowa • Niemowlęcy zespół Refsuma • Chondrodysplazja punkcikowata Choroby metaboliczne

Choroby metaboliczne