Choroby autoimmunologiczne ukadu nerwowego jako konsekwencje zakae Magdalena

Choroby autoimmunologiczne układu nerwowego jako konsekwencje zakażeń Magdalena Figlerowicz Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Żychlin, 18 lutego 2017

Ostre zaburzenia neuropsychiatryczne • Ostre zaburzenia neuropsychiatryczne u dzieci spowodowane infekcją – Pediatric infection- tiggered neuropsychiatric disorders PITANDs (Allen et. al. 1995) • Ostre autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne u dzieci związane z infekcją paciorkowcową – Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptoccocal infection syndrom PANDAS (Swedo et al. 1998) • Zespół ostrych zaburzeń neuropsychiatrycznych – Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome PANS (Swedo et al. 2012)

PANS 1 objaw z wymienionych Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne Zaburzenia odżywiania + 2 objawy Niepokój Labilność emocjonalna/depresja Drażliwość/Agresja/ciężkie przeciwne zaburzenia Regresja rozwoju Pogorszenie umiejętności szkolnych Zaburzenia czuciowe/ruchowe Objawy somatyczne: zaburzenia snu, oddawania moczu

Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (ang. obsessive-compulsive disorder, OCD) • Natręctwo myśli i zachowań natrętne wyobrażenia seksualne religijne …. .

SWEDO, LEONARD, GARVEY, ET AL. Am J Psychiatry 155: 2, February 1998

PANDAS (GAS) Przyczyna infekcyjna (PITANDS) Inne czynniki infekcyjne PANS Przyczyna nieinfekcyjna Czynniki środowiskowe Zaburzenia metaboliczne Inne

Czynniki infekcyjne • • Paciorkowce grupy A HSV Wirus grypy A Wirus ospy wietrznej i półpaśca HIV Mycoplasma pneumoniae Borrelia burgdorferii Choroby gorączkowe

PANDAS – jako model choroby autoimmunologicznej 1. Obecność OCD i/lub zaburzeń tikowych 2. Początek przed okresem dojrzewania 3. Przebieg epizodyczny z ostrym, ciężkim początkiem i dramatycznym pogorszeniem 4. Nieprawidłowości neurologiczne (np. nadruchliwość, ruchy pląsawicze) obecne w okresie nasilenia objawów 5. Związek czasowy między infekcją paciorkowcową a wystąpieniem objawów

Paciorkowce – indukcja chorób immunlogicznych (Swedo et. Al. . 2004) • Infekcja GAS • Mimikra molekularna – podobieństwo antygenów komórek bakterii i człowieka • Autotolerancja • Obecność przeciwciał antyneuronalnych: – przeciwko zwojom podstawy: komórkom ciała modzelowatego, skorupy, gałki bladej • Przeciwciała obecne w surowicy i płynie m-rdz (przekraczają barierę krew-mózg)

PANDAS – MRI mózgu • Hiperintensywne zmiany w obrazach T 2 • Zwoje podstawy: ciało modzelowate, skorupa, gałka blada • Rzadziej: istota szara, pień mózgu, móżdżek, rdzeń (Dale et. Al. . 2001)

PANDAS – leczenie i rokowanie • Leczenie: ü penicylina ü IVIG ü Inne immunomodulatory • Rokowanie: pomyślne

Przypadek 1 • Chłopiec 9 letni, przyjęty do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej z powodu – gorączki 39 -40°C – omamów (treści religijnej, krzyże), napadowych stanów lękowych, majaczeniowych z zaburzeniami świadomości, które występowały w czasie gorączki, bez gorączki, w ciągu dnia i podczas snu – w wywiadzie w 3 roku życia podczas zapalenia płuc o nieustalonej etiologii podobne objawy (wówczas treść omamów dotyczyła postaci z bajek, ryb)

Chłopiec lat 9… • Diagnostyka – – – – – badania laboratoryjne bez istotnych odchyleń PMR – bez zmian RM mózgowia – bez zmian Posiew PMR – ujemny Wirusy neurotropowe w PMR met. PCR (CMV, EBV, HSV 1 i 2, HHV 6, 7, adenowirus, enterowirusy, parechowirus, parwowirus B 19) – ujemny p/ciała p/jądrowe, przeciw cytoplazmie neutrofilów, tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, antyonkoneuronalne – ujemne anty-GAD AB (przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego)-ujemny Badania serologiczne – borelioza, EBV, CMV, Mycoplasma pneumoniae – ujemne ASO 178, 147 IU/ml wirus grypy typu A (PCR) - dodatni

EEG – podczas ostrej fazy choroby Na tle dobrze zróżnicowanej czynności iglice z falą o charakterze uogólniającym się

EEG – po około tygodniu Zapis prawidłowy

Rozpoznanie Przyzakaźne zapalenie mózgu w przebiegu grypy

Etiologia zapaleń mózgu • Czynnik infekcyjny – Wirusowy • • HSV 1, EBV, CMV, VZV, HHV 6 Enterowirusy Adenowirusy, wirusy grypy flawiwirusy – Inny • Mycoplasma pneumoniae • Autoimmunologiczny • Nieznany Znane wirusy niezbadane Nieznane wirusy Mechanizm immunologiczny Autoimmunologiczny

Autoimmunologiczne zapalenia mózgu OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY immunotolerancja , strefa immunologicznie uprzywilejowana PRZYCZYNA infekcja, szczepienie, guz, samoistna utrata immunotolerancji ekspansja zaktywowanych, limfocyty T +/-limfocyty B produkujących autoprzeciwciała przekroczenie bariery krew-mózg USZKODZENIE MÓZGU

Autoprzeciwciała identyfikowane w różnych zespołach neurologicznych u dzieci Zespół chorobowy Autoprzeciwciała Zespół Devica anty-NMO Ig. G Choroby demielinizacyjne anty- MOG Limbiczne zapalenie mózgu (LE) anty-NMDAR (zapalenie rdzenia i nerwów wzrokowych) (np. ADEM, SM) (przeciwciała Ig. G przeciwko akwaporynie 4) (przeciwciała przeciwko mielinowemu białku oligodendrocytów) (przeciwciała przeciwko receptorowi N-metylo-Dasparaginowemu) anty-GAD (przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego) Inne przeciwko antygenom błony komórkowej VGKC – złożone zapalenie mózgu anty- VGKC Autoimmunologiczne zaburzenia ruchowe D 2 R (duża grupa zaburzeń neurologicznych) (przeciwciała przeciwko kanałom potasowym bramkowanym napięciem) (przeciwciała przeciwko receptorowi dopaminy 2)

WSKAZANIA DO BADAŃ PRZECIWCIAŁ ANTY-NEURALNYCH • • • Neurologiczny zespół paranowotworowy – przeciwciała onkoneuronalne – anty-HU (ANNA-1), anty-Yo (PCA-1), anty-Ri (ANNA-2), anty-CV 2 (anty-CRMP 5), anty-Ma/anty-Ta, przeciw amfizynie, anty-Tr, anty-VGKC, anty. GAD, anty-NMDA, anty-AGNA, anty-SOX 1, AQ 4, anty-Zic 4 Zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia (NMO) – Przeciwciała przeciw akwaporynie-4 (AQ 4/NMO-Ig. G) Autoimmunologiczne zapalenie mózgu oraz związane z nimi padaczki lekooporne – Przeciwciała przeciw neuronalnym antygenom powierzchniowym i kanałom jonowym: anty-NMDA, anty-AMPA, anty-GABA, anty-LGI (VGKC), anty-CASPR (VGKC) Zespół Guillaina-Barrego/Millera Fishera/wieloogniskowa neuropatia ruchowa – Przeciwciała przeciw gangliozydom Zapalenie pnia mózgu Bickerstaffa – Przeciwciała przeciw gangliozydom Neuropatia z przeciwciałami anty-MAG – Przeciwciała anty-MAG (przeciwko glikoproteinie związanej z mieliną) Neuromiotonia o podłożu autoimmunologicznym – zespół Isaacsa – Przeciwciała anty-LGI (VGKC), anty CASPR (VGKC) Myasthenia gravis – Anty-tytyna, przeciw receptorom acetylocholiny Zespól miasteniczny Lamberta –Eatona – Anty-SOX 1 (AGNA)

Przypadek 2 Dziewczynka lat 9 Wywiad okołoporodowy, rozwojowy nieobciążony Bez chorób przewlekłych Bardzo dobre wyniki w nauce Na około 2 -3 tygodnie przed początkiem choroby gorsze wyniki w nauce, pierwsza 1, trudności w skupieniu się • W tym czasie bez infekcji, bez urazu, szczepienia • Napad - upadek, wzmożenie napięcia kk górnych, następnie 2 kolejne napady w tym samym dniu • • •

Dziewczynka lat 9… • Hospitalizacja – szpital w miejscu zamieszkania – zwiększenie liczby napadów – częściowe proste, wzmożenie napięcia kk, „pływanie gałek ocznych”, kontakt nieadekwatny – PMR – niediagnostyczny (skrwawiony) – TK i RM głowy bz – EEG rozsiane fale ostre z okolicy płatów potylicznych – Włączono leczenie p/drgawkowe (Depakina wlew iv) leczenie p/obrzękowe – bez efektu • Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej

Dziewczynka lat 9… • Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej – stan przyjęciu (w okresie międzynapadowym) bez istotnych zmian: przytomna, kontakt logiczny, bez cech ogniskowego uszkodzenia układu nerwowego, objawy oponowe ujemne, bez cech infekcji – Laboratoryjnie, odchylenia: Ca 2, 16 mg/dl, D 3 – 12, 7 ng/ml – PMR – L-1, E-1, białko 10 mg/dl, G – 55 mg/dl, prążki oligoklonalne nieobecne – EEG – epizody fal napadowych, uogólnionych, niskonapięciowych wieloiglic, a następnie wysokonapięciowych fal theta podczas napadów klinicznych – Zwiększenie liczby napadów > 50/dobę, w dzień i w nocy – Leki p/drgawkowe iv: kwas walproinowy, lewiracetam , clonazepam – bez efektu – RM mózgu – bez zmian

EEG – ostra faza choroby Fale wolne i zespoły fal ostrych z falą wolą, nad lewą półkulą, brak prawidłowych grafoelementów snu

Dziewczynka lat 9… • Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej – Posiew PMR – ujemny – Wirusy neurotropowe w PMR met. PCR (CMV, EBV, HSV 1 i 2, HHV 6, 7, adenowirus, enterowirusy, parechowirus, parwowirus B 19) – ujemny – p/ciała p/jądrowe, przeciw cytoplazmie neutrofilów, tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, antyonkoneuronalne – ujemne – Anty-GAD AB - ujemne – Badania serologiczne • Borelioza ujemna • EBV – stan po przebyciu (EBV Ig. G 30, 7, EBNA 17, 57, EBV Ig. M ujemne) • Mycoplasma pneumoniae – Ig. M VE – 16, 32, Ig. G 7, 82, Ig. A 3, 51

Rozpoznanie Autoimmunologiczne zapalenie mózgu w wyniku infekcji Mycoplasma pneumoniae

Terapia 1 Immunoglobuliny iv 2 g/kg. m. c. Liczba napadów padaczkowych w trakcie terapii IVIG i po zakończeniu 57 Liczba napadów 42 24 IVIG 5 dzień 1 dzień 2 dzień 3 dzień 4 dni terapii IVIG 3 dzień 5 1 dzień 6 0 dzień 7

EEG – po ustaniu napadów EEG – prawidłowe grafoelementy snu

Terapia 2 W oparciu o piśmiennictwo zastosowano • Azytromycin 500 mg/dobę – 5 tygodni • Azytromycin 250 mg/dobę –kolejne 12 tygodni

Przypadek 3 • Chłopiec 2 letni, rozwój prawidłowy • Nieżyt noso-gardła • Po 10 dniach incydenty napadowe – Mioklonie – Napadowe rozszerzanie źrenic, ruchy gałek ocznych – Grymasy twarzy

Chłopiec 2 letni… • EEG – zapis w granicach normy • USG jamy brzusznej – bez zmian • p/ciała p/jądrowe, przeciw cytoplazmie neutrofilów, tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, antyonkoneuronalne – ujemne • Anty-GAD AB – ujemne • Badania serologiczne • Borelioza ujemna • Mycoplasma pneumoniae – Ig. M VE – 13, 43, Ig. G 32, 89, Ig. A 3, 41 • Rozpoznanie – zespół opsoklonii-mioklonii (zespół Kinsbourne’a) – zespół paranowotworowy lub poinfekcyjny

Dziękuję