CHLORTHALIDONE ESTIL VRAIMENT PLUS EFFICACE QUHYDROCHLOROTHIAZIDE POUR CONTRLER

CHLORTHALIDONE EST-IL VRAIMENT PLUS EFFICACE QU’HYDROCHLOROTHIAZIDE POUR CONTRÔLER LA TENSION ARTÉRIELLE SUR 24 H? Marketa Kabatnikova Médecine Familiale, GMF-U Les Eskers d’Amos Université de Montréal, 1 er juin 2018

INTRODUCTION • La majorité des lignes directrices recommandent les “thiazides” ou “diurétiques thiazidiques” en première ligne pour traiter l’HTA primaire, mais il ne faut pas oublier que tous les médicaments de cette catégorie ne sont pas équivalents: • Hydrochlorothiazide (HCTZ) - durée d’action 6 -12 h • Chlorthalidone (CTD) – durée d’action 24 -72 h • Indapamide – durée d’action ad 48 h • Beaucoup de recommendations sur les “diurétiques thiazidiques” sont basé sur des études de chlorthalidone, indapamide, … mais pas HCTZ (le seul à courte durée)

POURQUOI EST-CE IMPORTANT DE PRESCRIRE LE BON DIURÉTIQUE THIAZIDIQUE? • HCTZ ≠ “thiazides” • HCTZ est l’anti-hypertenseur le plus prescrit dans le monde, à dose de 12. 5 mg die • Mais, le problème avec HCTZ: 1) Effet anti-hypertenseur courte durée (6 -12 h) 2) La TA au bureau est diminué, mais la TA en soirée / nocturne / moyenne sur 24 h reste élevé = “masked HTN” (MAPA!) 3) Démontré d’avoir peu d’efficacité sur la mortalité et morbidité comparé au CTD (effet bénéfique d’un antihypertenseur est généralement proportionnel à la TA sur 24 h) 4) Démontré d’avoir un profil d’effets adverses similaire au CTD à dose équivalente, mais CTD est 2 x plus puissant 5) En 50 ans de prescription, il n’existe pas d’étude sur l’efficacité et sécurité à long terme du HCTZ à petite dose (12. 5 -25 mg) • Études randomisées contrôlées récentes sur la diminution de la TA sur 24 h de HCTZ et CTD (et indapamide)

MÉTHODE • Recherche documentaire dans le registre Cochrane des essais contrôlés, Pub. Med (1970 à avril 2018), Embase (1970 à avril 2018) et Clinical. Trials. gov • “blood pressure monitoring, ambulatory” (Me. SH) + “hydrochlorothiazide” (87) / “chlorthalidone” (10) / “hydrochlorothiazide chlorthalidone” (3) • Critères de sélection: 1) Essais contrôlés randomisés 2) en simple ou double aveugle 3) comparant la réduction de la tension artérielle sur 24 h 4) patients adultes souffrant d'hypertension primaire

ÉTUDES SÉLECTIONNÉES (3 X TA 24 H HCTZ VS. CTD – 3 X TA 24 H HCTZ VS. AUTRE) 1) Efficacy of Low-Dose Chlorthalidone and Hydrochlorothiazide as Assessed by 24 -h Ambulatory Blood Pressure Monitoring, Pareek et al. (2016, JACC) 2) Comparative Antihypertensive Effects of Hydrochlorothiazide and Chlorthalidone on Ambulatory and Office Blood Pressure, Ernst et al. (2006, Hypertension) 3) Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide versus chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil, Bakris et al. (2012, Am J Med) 4) Comparison of indapamide and low-dose hydrochlorothiazide monotherapy in black patients with mild to moderate hypertension, Radevski et al. (1992, S Afr Med J) 5) Effect of valsartan, hydrochlorothiazide, and their combination on 24 -h ambulatory blood pressure response in elderly patients with systolic hypertension: a Val. VET substudy, Dupres et al. (2011, Blood Press Monit. ) 6) Comparison of Office, Ambulatory, and Home Blood Pressure Antihypertensive Response to Atenolol and Hydrochlorthiazide, Beitelshees et al. (2012, J of Clin Hypertension)

RÉSULTATS: HCTZ VS. CTD Étude Type Population Comparaison Paramètres Résultats Signification statistique Qualité de l’étude (GRADE) Pareek et al. (2016) ECRA N = 54 Adultes 18 -65 origine Indienne HTA primaire stade 1 HCTZ 12. 5 q. AM (18) HCTZ-CR 12. 5 q. AM (20) CTD 6. 25 q. AM (16) Diminution de TA avec MAPA 24 h à 4 et 12 sem - HCTZ-CR et CTD ↓ TAs, TAd, TA nocturne et TA moy. 24 h - Mais pas HCTZ P < 0. 01 Modéré 3/4 (washout 2 sem) P > 0. 05 (dx par MAPA 24 h) Centres 3 o Inde Ernst et al. (2006) ECRA crossover (washout 4 sem) Bakris et al. (2012) ECRA N = 30 N = 24 Adultes 18 -79 HTA primaire stade 1, 2 Clinique Med Fam Iowa HCTZ 25 -50 CTD 12. 5 -25 N = 609 Adultes > 18 ans Azilsartan medoxomil (Edarbi) 40 en “single-pill” + HCTZ 12. 5 -25 + CTD 12. 5 -25 +/- comorbidités (DB, IR) HTA primaire stade 2 (dx par MAPA 24 h) 66 centres É-U, Russie (titrage de dose à 4 sem) Diminution de TAs avec MAPA 24 h à 8 sem CTD > HCTZ en - ↓ TAs nocturne - ↓ TAs moy. 24 h P = 0. 009 P = 0. 054 (petit N, biais $$ potentiel auteurs, puissance) Modéré 3+/4 (petit N, courte durée, MD non -aveugle) (ajout thiazidique à 2 sem, puis titrage de dose à 6 sem) Diminution de TA avec MAPA 24 h à 6 et 10 sem CTD > HCTZ en ↓ TAs moy. 24 h à - 6 sem - 10 sem ajout CTD > HCTZ en % de pts atteint cibles TA à 6 sem (donc pas besoin de titrage) Élevé 4/4 P < 0. 001 P = 0. 013 P < 0. 001 (biais $$ potentiel)

RÉSULTATS: HCTZ VS. CTD

RÉSULTATS: HCTZ VS. AUTRES ANTIHYPERTENSEURS Étude Type Population Comparaison Paramètres Résultats Significatio n statistique Qualité de l’étude (GRADE) Radevski et al. (2002) ECR N = 42 (28 F, 14 H) Adultes race noire HTA primaire Placebo 2 sem, puis monothérapie: - HCTZ 12. 5 (22) - Indapamide 2. 5 (20) Diminution de TA avec MAPA 24 h à 3 mois Indapamide > HCTZ ↓ TAs, TAd et TA moy. 24 h à 3 mois P < 0. 0001 P < 0. 05* Modéré 3/4 *(sauf P = NS pour TAd avec HCTZ à 3 mois) (petit N, signification statistique) N = 108 Adultes > 70 ans HTA primaire stade 2 - Valsartan 160 - HCTZ 12. 5 - Valsartan/HCTZ 160/12. 5 Diminution de TA avec MAPA 24 h à 4 et 16 sem (titrage de dose à 4, 8, 12 sem) P < 0. 001 P < 0. 05 P < 0. 001 P < 0. 01 Modéré 3+/4 (dx par MAPA 24 h) - Combo > valsartan > HCTZ ↓ TAs et TAd de jour, nocturne, moy. 24 h et dernières 4 -6 h du 24 h - MAPA 24 h > TA au bureau pour montrer ↓ TA des 3 Tx HCTZ ou atenolol: - TAs et TAd domicile > bureau - TAs et TAd similaire à domicile et MAPA P < 0. 0001 Élevé 4+/4 non-aveugle (washout 1 sem) (dx par MAPA 24 h) Duprez et al. (2011) ECRA (washout 3 -14 jr) *Val. VET substudy 80 centres É-U, Canada Beitelshees et al. (2009) *PEAR substudy ECR aveugle? N = 418 pts 17 -65 HTA primaire légère à modéré (dx par MAPA 24 h) Multi-centres É-U - HCTZ 12. 5 -25 - Atenolol 50 -100 (titrage à 3 sem) - HCTZ ou atenolol ajouté à 6 sem si TA>120/70 mm. Hg TA au bureau TA à domicile TA par MAPA 24 h 3 et 6 sem P = 0. 04 (biais $$ potentiel, puissance? )

DISCUSSION • L’efficacité de HCTZ et CTD sur la TA au bureau est comparable entre 0 et 12 sem • L’efficacité de CTD sur la TAs, TAd, TA nocturne et TA moyenne sur MAPA 24 h est statistiquement significative entre 4 sem et 3 mois (mais pas HCTZ!) • L’efficacité de CTD demeure supérieure à HCTZ en combinaison avec un ARA* sur MAPA 24 h à 6 et 10 sem • L’atteinte des TA cibles plus rapide avec CTD que HCTZ * ARA = antag. recepteur angiotensine 2

DISCUSSION • Forces: 1) ECR (A) 2) Centres primaires et tertiaries, pays multiples, représentatifs de la pratique variée en Med Fam 3) Résultats généralement cliniquement et statistiquement significatifs • Limitations: 1) Études généralement trop petites et trop courtes en monothérapie pour atteindre une puissance significative (mais c’est un bon début) 2) Biais potentiel $$ des auteurs

CONCLUSIONS • HCTZ et chlorthalidone en monothérapie diminuent la TA au bureau mais seulement chlorthalidone diminue significativement la TA sur 24 h = surestimation par MD de l’efficacité HCTZ (“masked HTN”) • Donc, mesurer l’efficacité d’un hypertenseur par TA au bureau est trompeur et ne représente pas l’efficacité d’un antihypertenseur et son effet sur la mortalité et morbidité • Ne pas confondre “thiazides” et “HCTZ” (les médicaments de cette classe ne sont pas tous équivalents / interchangeables) • Selon les études discutées aujourd’hui, chlorthalidone devrait être le diurétique thiazidique favorisé en première ligne ou en ajout pour le tx de l’hypertension primaire mais le HCTZ ne devrait plus être considéré acceptable. • Directions futures pour l’effet anti-hypertenseur sur 24 h des diurétiques thiazidiques: 1) effet de HCTZ vs. chlorthalidone sur la mortalité et morbidité 2) études à grande echelle, avec plus de pts, profils différents 3) effets adverses à différentes doses 4) en HTA 2 e ou autres comorbidités ex. DB ou IRC

RÉFÉRENCES 1. Efficacy of Low-Dose Chlorthalidone and Hydrochlorothiazide as Assessed by 24 -h Ambulatory Blood Pressure Monitoring, Anil K. Pareek, Franz H. Messerli, Nitin B. Chandurkar, Shruti K. Dharmadhikari, Anil V. Godbole, Prasita P. Kshirsagar, Manish A. Agarwal, Kamal H. Sharma, Shyam L. Mathur, Mukund M. Kumbla , Journal of the American College of Cardiology, Volume 67, Issue 4, 2016, Pages 379 -389, ISSN 0735 -1097 2. Comparative Antihypertensive Effects of Hydrochlorothiazide and Chlorthalidone on Ambulatory and Office Blood Pressure, Michael E. Ernst, Barry L. Carter, Chris J. Goerdt, Jennifer J. G. Steffensmeier, Beth Bryles Phillips, M. Bridget Zimmerman and George R. Bergus, Hypertension. 2006; 47: 352 -358, originally published February 16, 2006 3. Antihypertensive Efficacy of Hydrochlorothiazide vs Chlorthalidone Combined with Azilsartan Medoxomil, George L. Bakris, Domenic Sica, William B. White, William C. Cushman, Michael A. Weber, Alison Handley, Eric Song, Stuart Kupfer , The American Journal of Medicine, Volume 125, Issue 12, 2012, Pages 1229. e 1 -1229. e 10, ISSN 0002 -9343 4. Comparison of indapamide and low-dose hydrochlorothiazide monotherapy in black patients with mild to moderate hypertension, Radevski IV, Valtchanova ZP, Candy GP, Wald AM, Ngcezula T, Sareli P. , S Afr Med J. 2002 Jul; 92(7): 532 -6. Pub. Med PMID: 12197195 5. Effect of valsartan, hydrochlorothiazide, and their combination on 24 -h ambulatory blood pressure response in elderly patients with systolic hypertension: a Val. VET substudy, Duprez DA, Weintraub HS, Cushman WC, Purkayastha D, Zappe D, Samuel R, Izzo JL Jr. , Blood Press Monit. 2011 Aug; 16(4): 186 -96. Pub. Med PMID: 21747241 6. Comparison of Office, Ambulatory, and Home Blood Pressure Antihypertensive Response to Atenolol and Hydrochlorthiazide, Amber L. Beitelshees Pharm. D, MPH Yan Gong Ph. D Kent R. Bailey Ph. D Stephen T. Turner MD Arlene B. Chapman MD Gary L. Schwartz MD John G. Gums Pharm. D Eric Boerwinkle Ph. D Julie A. Johnson Pharm. D , J Clin Hypertens (Greenwich). 2010; 12: 14– 21. © 2009 Wiley Periodicals, Inc 7. Is low-dose hydrochlorothiazide effective? P F Magee and E D Freis Hypertension. 1986; 8: II 135, originally published June 1, 1986 8. Hydrochlorothiazide Versus Chlorthalidone Barry L. Carter, Michael E. Ernst and Jerome D. Cohen Hypertension. 2004; 43: 4 -9, originally published December 24, 2003 9. Joint National Committee (JNC) for Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (site internet consulté en mai 2018) 10. Canadian Family Physician - Tools For Practice. Best thiazide diuretic for hypertension - Is HCTZ a better choice than chlorthalidone for hypertension? G. Michael Allan, Noah Ivers and Raj S. Padwal. June 2012, 58 (6) 653 11. Hydrochlorothiazide: is it a wise choice? , James J Di. Nicolantonio, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2012, 13: 6, 807 -814 12. Half a century of hydrochlorothiazide: facts, fads, fiction, and follies. Messerli FH, Bangalore S. Am J Med. 2011 Oct; 124(10): 896 -9 13. CONSORT for reporting randomised trials in journal and conference abstracts, Sally Hopewell, Mike Clarke, David Moher, Elizabeth Wager, Philippa Middleton, Douglas G Altman, Kenneth F Schulz , The Lancet, Volume 371, Issue 9609, 2008, Pages 281 -283, ISSN 0140 -6736

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ÉTUDE 1: EFFICACY OF LOW-DOSE CHLORTHALIDONE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE AS ASSESSED BY 24 -H AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING (PAREEK ET AL. , 2016) • Essai clinique randomisé, contrôlé, à l’aveugle (double-blind RCT) • Multiples centres tertiaries en Inde, Déc 2012 à Déc 2015 • Pts adultes 18 à 65 ans d’origine Indienne (total n=54) • HTA primaire, stade 1 (140 -159/90 -99): dx confirmé par MAPA 24 h après wash-out avec placebo 2 sem • Chlorthalidone 6. 25 mg q. AM (n=16) vs. HCTZ 12. 5 mg q. AM (n=18) vs. HCTZ-CR 12. 5 mg q. AM (n=20) • MAPA 24 h à 0, 4 et 12 sem • Exclusions: HTA 2 e, DB, hyperuricémie, goutte, insuffisance rénale ou hépatique, hyper. Ca, hyper. PO 4, anomalie E+, femmes enceintes ou qui allaitent, alcooliques, participé à un essai clinique <30 jr • À 4 sem, exclusion si échec de tx (>140/90 mm. Hg) • Estimé de puissance 80% avec n=71 dans chacun des 3 groups avec diminution de TAs 5 mm. Hg (HCTZ-CR supérieur à HCTZ et non-inférieur à chlorthalidone) • Limitations: • 1) N dans chaque groupe trop petit donc ne peut comparer l’homogénéité 2) besoin d’études plus larges à plus long terme afin d’évaluer l’efficacité 3) Financé par Ipca Laboratories Ltd – plusieurs auteurs sont employés ou compensé pour faire l’étude Qualité de l’étude GRADE: 3/4 modéré (petit N, biais d’auteurs potentiel)

ÉTUDE 1: EFFICACY OF LOW-DOSE CHLORTHALIDONE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE AS ASSESSED BY 24 -H AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING (PAREEK ET AL. , 2016) Résultats: • La diminution de TAs et TAd sur 24 h à 4 et 12 sem avec chlorthalidone et HCTZ-CR était significative (p<0. 01) • La diminution de TAs et TAd sur 24 h à 4 et 12 sem avec HCTZ n’était pas statistiquement significative (p>0. 05)

ÉTUDE 1: EFFICACY OF LOW-DOSE CHLORTHALIDONE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE AS ASSESSED BY 24 -H AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING (PAREEK ET AL. , 2016) Résultats: • La diminution de TAs et TAd sur 24 h à 4 et 12 sem avec chlorthalidone et HCTZ-CR était significative (p<0. 01) • La diminution de TAs et TAd sur 24 h à 4 et 12 sem avec HCTZ n’était pas statistiquement significative (p>0. 05) ∗∗p < 0. 001; ∗p < 0. 01