CHINOLONI Derivano dalla osservazione casuale dellattivit della 7

CHINOLONI Derivano dalla osservazione casuale dell’attività della 7 -clorochinolina, ottenuta dalla purificazione della clorochina. Si tratta, dunque, di antibiotici di sintesi. inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2

Prima generazione Veloce eliminazione renale (T 1/2 1, 5 h) Inattivi su Pseudomonas inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

Posizione 6 Aumento affinità per la girasi inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4

Seconda generazione Fluorochinoloni Ampliamento dello spettro: - tra i Gram- anche Pseudomonas - Cocchi Gram+ inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 5

III-IV generazione - emivita più lunga - ulteriore ampiamento dello spettro Ø streptococchi Ø H. influenzae Ø micobatteri Ø alcuni anaerobi Ø perdita dell’attività sullo Pseudomonas Levofloxacina Clinafloxacina Sparfloxacina Moxifloxacina Gatifloxacina Tosufloxacina inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 6

Fluorochinoloni di 4 a generazione Discreti effetti avversi Migliore attività nei confronti dei Gram+ e anaerobi inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 7

Formule di struttura dei principali chinoloni Lipofilo, aumenta l’affinità per la DNA-girasi Legame alla DNA-girasi Gruppo idrofilo a funzionalità aminica per : 1) potenziare la penetrazione nel batterio 2) eccezionale distribuzione e ottimo Vd Legame DNA-girasi e topoisomerasi IV, ridotto efflusso, efficacia verso gli anaerobi Potenziamento dell’efficacia in vivo

Fluorochinoloni Ø Amplissimo spettro, battericidi, attività concentrazione dipendente, PAE lungo Ø Somministrazione per os con ottima biodisponibilità Ø emivita 5 ore (ciprofloxacina), 7 ore (levofloxacina), 12 ore (moxifloxacina) Ø somministrazione 2 -3 volte/die (ciprofloxacina), 1 volta/die (levofloxacina e moxifloxacina) Ø Ottima distribuzione (Vd superiore all’acqua corporea) (ciprofloxacina 2, 5 L/Kg) e accumulo nei tessuti (concentrazioni 5 -10 volte superiori alle concentrazioni plasmatiche) Ø Basso legame proteine plasmatiche Ø Eliminazione renale (componente principale, filtrazione e secrezione) e epatica (forme attive) Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

Chelazione di ioni metallici polivalenti C 2 H 5 N + O M O O N C 2 H 5 O N Cu++ > Co ++ > Ni ++ > Zn ++ > Mg ++ > Ca ++ > Ba ++ Importante nelle interazioni con altri farmaci (antiacidi contenenti Mg, Al e sucralfato) ma anche per la penetrazione all’interno del batterio

Topoisomerasi e superavvolgimento del batterio La topoisomerasi II fornisce l’energia per il superavvolgimento che: Ø consiste in torsioni negative Ø consente la compattazione del DNA su un nucleo centrale di RNA Ø favorisce la duplicazione del cromosoma e la riproduzione cellulare La topoisomerasi IV è responsabile del taglia e cuci (alta attività decatenante) inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

(topoisomerasi II) Inibita a concentrazioni minori rispetto alla topoisomerasi IV

I fluorochinoloni inibiscono le topoisomerasi II (DNA girasi) e IV Inibizione della duplicazione del DNA Arresto della crescita per errori nella riparazione del DNA Morte battericidi

Ciprofloxacina (il fluorochinolone di riferimento e l’antibiotico più utilizzato nel mondo) Spettro d’azione Gram+ tra i più vasti in assoluto - Stafilococchi - Pneumococchi (meno) - Enterococchi (meno) - Pseudomanas aeruginosa (infezioni nosocomiali) Gram- Klebsiella - Enterobacter - Salmonella - Neisseria - Bordetella - ecc. Moderatamente attiva su: - Micoplasmi - Chlamidie - Ureaplasma Abbastanza attiva sui micobatteri Inattiva su: - anaerobi Gram+ - anaerobi Gram 14

15

inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 16

Usi dei chinoloni nell’infezione urinaria inibitoritopoisomerasi inibitori Giuseppe. Nocentini, Dip. didi. Medicina. Clinicaee. Sperimentale, Universitàdegli. Studididi. Perugia Giuseppe 17

Farmacodinamica Ø Attività concentrazione-dipendente con PAE di 2 -3 h Ø Cmax/MIC > 10 -12 o Ø AUC/MIC > 125) Ø quindi è importante che queste molecole raggiungano livelli ematici e tissutali relativamente elevati anche se per tempi brevi (grazie alla loro liposolubilità ed elevata diffusione tissutale) 18 inibitori topoisomerasi

Resistenza di tipo cromosomico anche se sono stati recentemente isolati plasmidi che codificano una topoisomerasi modificata insensibile a questa classe di antibiotici inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 19

inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

La resistenza ai fluorochinoloni compare più lentamente che non nei confronti degli altri antibiotici La mutazione della subunità A della girasi è il meccanismo maggiormente descritto Ø mutazione in posizione 83 (Gram-) Ø mutazione in posizione 84 (Gram+) inibitoritopoisomerasi inibitori Giuseppe. Nocentini, Dip. didi. Medicina. Clinicaee. Sperimentale, Universitàdegli. Studididi. Perugia Giuseppe 21

FLUOROCHINOLONI Principali reazioni avverse (I) Ø virtuale assenza di reazioni avverse gravi (con l’eccezione della sindrome da temafloxacina, ritirata dal commercio) Ø frequenza effetti avversi lievi 4 -8% abbandono terapia 2 -3% Ø disturbi gastrointestinali di modesta entità (3 -5%): nausea, vomito, diarrea, dispepsia (INFERIORI AD ALTRE CLASSI DI ANTIBIOTICI) Ø aumento transaminasi (2%) 22 Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

FLUOROCHINOLONI Principali reazioni avverse (II) Ødisturbi a carico SNC per interazione con recettore per il GABA e NMDA (0, 5 -3%): cefalea, insonnia, ansia, tremori, aumento rischio epilettogeno, aumentato rischio depressivo, euforia, vertigini (POTENZIATI DA FANS E TEOFILLINA). Interferenza con le capacità cognitive nell’anziano. Adverse reactions of the CNS are of particular concern in the elderly population. Given the CNS excitatory effects of quinolones, elderly patients should be monitored carefully for such symptoms. It is likely that many signs of possible adverse reactions, such as confusion, weakness, loss of appetite, tremor or depression, are often mistakenly attributed to old age and remain unreported. Quinolones should be used with caution in patients with known or suspected CNS disorders that predispose to seizures (e. g. severe cerebral arteriosclerosis or epilepsy) 23 Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

FLUOROCHINOLONI Principali reazioni avverse (III) Ø disturbi cutanei attribuibili a reazioni allergiche (0, 5 -2%, INFERIORI AD ALTRE CLASSI DI ANTIBIOTICI, INCLUSI I BETA-LATTAMICI) e fototossicità (solo alcuni) Ø tossicità tendinea (<1%, soprattutto ciprofloxacina): tendiniti e, raramente, rottura tendinea spontanea (FATTORI DI RISCHIO: GC, INSUFFICENZA RENALE, TRAPIANTATI, >60 ANNI MA ANCHE ESERCIZIO FISICO INTENSO) molecular mechanisms : Ø ciprofloxacin inhibits cell proliferation and causes G 2/M cell cycle arrest in tendon cells by down-regulation of cyclin B and cyclin-dependent kinase 1. Ø ciprofloxacin inhibits migration of tenocytes by decreased focal adhesion kinase phosphorylation. Ø ciprofloxacin enhances the enzymatic activity of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) with degradation of type I collagen. Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24

FLUOROCHINOLONI Principali reazioni avverse (IV) Ø cardiotossicità probabilmente derivante dalla chelazione del magnesio (<1%): allungamento dell’intervallo QT corretto per la frequenza aritmie (ATTENZIONE ALLE INTERAZIONI CON ANTIARITMICI CLASSE IA E III, ERITROMICINA, ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI) Ø artralgie e mialgie (<1%) Ø danno cartilagineo (dimostrate nell’animale ma non nell’uomo) usare nei bambini solo se assolutamente necessario Ø INTERAZIONI FARMACOCINETICHE (assorbimento, inibizione CYP 1 A 2) inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 25

inibitori topoisomerasi Giuseppe Nocentini, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 26