Chimioterapie antivirala INTERFERON CHIMIOTERAPIA ANTIVIRAL efect antiviral acionnd

Chimioterapie antivirala INTERFERON

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ • efect antiviral, • acţionând în diverse etape ale multiplicärii virale. • nu respecta principiul toxicitaţii selective. – Acţioneazä asupra structurilor virale dar şi asupra celulei gazda, => numär mic de chimioterapice antivirale.

Principii de terapie antivirala • I. Atasarea poate fi inhibata in 2 moduri: a) agent care mimeaza V. A. P (viral attachment point = structura de atasare virala) => se leaga de receptorul celular: • Anticorpi anti-receptor • Liganzi naturali ai receptorului, – Ex. factor de crestere epidermic/Vaccinia virus • Liganzi sintetici, – Ex. Peptide sintetizate complementar structurii VAP

Principii de terapie antivirala b) Agenti care mimeaza receptorul => se leaga de V. A. P: • Anticorpi anti-V. A. P. – post infectie virala /vaccinare • receptor externi, – ex. rs. CD 4/HIV • receptor sintetici, – e. g. derivati de acid sialic / virus gripal.

Principii de terapie antivirala • Promitatoare in cercetarea experimentala, • probleme (clinica): – cost peptide sintetice • prohibitiv – pharmacokinetica slaba • Nu se absorb • Nu se concentreaza, • …. .

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ • ETAPE INIŢIALE (ataşare, penetrare, dezvelire) • Ex. Amantadina: virus gripal, paramyxovirusuri • Rimantadina: virus gripal – actiune - complexa – Blocheaza canalele de ioni din membrane celular. – Tinta = proteina matrix(M 2).

AMANTADINA • Nu se recomandä în terapia gripei. • Este eficienta în profilaxia gripei, la contacţi. – la grupe de risc: copii, vârstnici. • Paramyxovirusuri: necesare doze mari. • Adm: orala. • Efecte secundare: insomnie, anxietate.

ETAPA DE ECLIPSĂ • I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI • II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR VIRALE

I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI • A. Analogi de baze azotate purinice: ţinta de acţiune ADN polimeraza virala a Herpetoviridaelor (HSV, VZV) • substituie bazelor normale din structura acizilor nucleici virali, care devin astfel nefuncţionali – Vidarabina: Ara A: Adenin arabinozid – Acyclovir (Zovirax) Acicloquanozina – Gancylovir: CMV • terapia retinitelor la bolnavii AIDS • B. Analogi de baze azotate pirimidinice: inhiba revers transcriptaza virusului HIV. – AZT: Azidotimidina (Zidovudina) – DDC: Dideoxicitidina – DDI: Dideoxiinozina (Didanozina)

Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina • analog de guanina. • Mecanism de acţiune: devine activa prin fosforilare de catre timidin kinaza virala (metabolismul viral) => Acyclovir trifosfat = forma activa. – Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de creştere, inhibând sinteza proteinelor sau se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN nefuncţional. • Administrare – Local în keratita herpeticä, herpes labial – Parenteral: encefalita herpeticä, herpes generalizat al n. n, herpes genital (infecţie primarä) – Oral: leziuni herpetice mucocutanate la imunodeprimaţi, pacienţi HIV; pentru profilaxia herpesului oral, genital (profilaxia recidivelor) • Au aparut mutante rezistente

I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI • Analogi de grupari fosfat – Foscarnet (Fosfonoformat): inhiba ADN polimeraza • Herpetoviridaelor, • HBV • reverstranscriptaza HIV • Analogi halogenaţi ai bazelor azotate – IUDR: keratita herpeticä – Trifluridin (Trifluorotomidina): keratita herpeticä – Bromvinildeoxiuridina: Hsv, VZV

II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR • A. INHIBĂ TRANSCRIEREA – Ribavirin (Virazole): • virusuri cu ARN: v. gripal, paramyxovirusuri, VRS; • virusuri cu ADN: Herpetoviridae, HBV; • inhiba multiplicarea HIV pe culturi celulare. • B. INHIBĂ TRADUCEREA – Marboran: v. variolei – Interferon

ETAPELE TARDIVE (maturare, eliberare) • 2 antigripale: • Zanamivir (Relenza) - aerosol • Oseltamivir (Tamiflu) - comprimat. – 90% eficienta profilactica • Active pe tipurile A si B. • inhibitori de neuraminidaza – Impiedica inmugurirea.

Medicamente Antivirale • Anti-herpetice – Aciclovir · Cidofovir · Docosanol · Famciclovir · Foscarnet · Fomivirsen · Ganciclovir · Idoxuridine · Penciclovir · Trifluridine · Tromantadine · Valaciclovir · Valganciclovir · Vidarabine • Antigripale – Amantadina · Oseltamivir · Peramivir · Rimantadina · Zanamivir • Antiretrovirale – Zidovudine · Didanosine · Stavudine · Zalcitabine · Lamivudine · Abacavir · Tenofovir – Nevirapine · Efavirenz · Delavirdine – Saquinavir · Indinavir · Atazanavir · Ritonavir · Nelfinavir · Amprenavir · Fosamprenavir · Lopinavir · Tipranavir • Altii – Fomivirsen · Enfuvirtide · Imiquimod · – Interferon · Ribavirin · Viramidine

Interferon (IFN) • Definitie – mecanism nespecific de aparare – Medicament antiviral. – familie de glicoproteine sintetizate/eliberate de celule umane si animale • 10 IFN mamifere • 7 tipuri descrise la om.

Interferon - Clasificare • • In functie de: stabilitate, celula de origind, actiune, receptorul prin care semnalizeaza • α-Interferon – Produs de LB, monocite si macrofage – 22 tipuri • β-Interferon – Produs de fibroblaste – 55 serotipuri. • γ-Interferon – Produs de LT inactive si de celule NK • Produs tardiv in procesul infectios. – Cunoscut si ca factorul de activare al macrofagelor – component al raspunsului de tip LT-H 1.

Interferon • Prima linie de aparare in infectie virala. – Blocheaza replicarea virala, – Activeaza raspunsul imun – Creste capacitatea LT de recunoastere a celulelor infectate viral. • Dar produce si: – Stare de rau, } – mialgie, } simptome “gripale” – Frisoane si febra}

Interferon - Sinteza Indusa de • Virusuri => ARN dublu catenare – Intermediarii de replicare • interferon α si β • Non-virali – Microorganisme intracelulare • mycobacterium, rickettsia , chlamydia, • fungi • protozoare; – Stimulatori imuni, mitogeni • endotoxine, fitohemaglutinina. • IL 1, IL- 2, IL-12, TNF, CGF • Interferon α si β eliberati in 48 h postinfectie.

Proposed stimulation of the interferon pathway by RNA Accumulation of RNA-DNA hybrids recognized by TLRs in endosomes => cascade of signal transduction events, resulting in the phosphorylation of transcription factors (interferon regulatory factors (IRFs)) and the induction of the type I interferon genes. Secreted interferon is recognized by interferon receptors (IFNARs) I and II and induces a cascade leading to the induction of interferoninducible genes. Interferon inducible genes are cytokines, chemokines and apoptosis-related genes.

Interferon - Mecanism de actiune • Eliberat de celula infectata initial, – exprimare genei pentru interferon (normal represata). • Se leaga specific de receptor de pe celula invecinata – induce “stare antivirala”: sinteza de protein/enzime antivirale • 2’-5’ oligoadenilate sintetaza (polimeraza neobisnuita) • protein kinaza • Inhibarea sintezei proteinelor virale • Starea antivirala dureaza 2 - 3 zile, – Celula distruge virusul fara a se distruge.

Interferon - PROPRIETATI • specie specific – IFN uman este eficient numai pentru infectii ale celulelor umane • Virus nespecific – Actiunea antivirala functioneaza indiferent de specia de virus

Interferon - Proprietati • Antiviral • Antitumoral • modulator Immunitar

Interferon - actiunea antivirala • Initiaza o stare antivirala in celula – Blocheaza sinteza proteinelor virale – inhiba cresterea celulara • Folosit in urmatoarele infectii virale : – – hepatita B, C, D condiloame acuminate, encefalopatia herpetica, Febre hemoragice

Mecanisme de rezistenta la interferon • inhibarea semnalizarii IFN – Virusul Encefalitei Japoneze – Dengue – herpesvirusuri, • CMV, • Asociat sarcomului Kaposi, • EBV • HPV • Flavivirus • H 5 N 1 (gripa aviara) – Rezista la IFN si alte citokine anti-virale – mecanism incomplet precizat » un amino-acid schimbat in Protein 1(NS 1)

Interferon- Actiunea antitumorala • • • Tratamentul catorva tipuri de cancer malignitati hematologice Interfera cu cresterea tumorala. • creme =>keratoza, papiloame, veruci genitale externe

Interferon – Imuno- modulator • • • regleaza activitatea LT Stimuleaza LB in producerea anticorpilor; Reduce procesul de rejet al transplantor : – • Reactie de hipersensibilitate tip IV. Creaste expresia antigenelor CMH – de clasa I - Interferon α si β • – Creste abilitatea celulelor de a prezenta antigene => tinta mai buna pentru LT killer. class II - Interferon γ • Creste capacitatea macropfagelor de a prezenta antigene catre LT.

Interferon γ – Activeaza: macrofagele, fagocitoza, – Regleaza procesul inflamator – Activeaza: LT citotoxice, NK. • Scleroza multipla – autoimuna => tratament cu IFN

Interferon – Sinteza industriala • Iginerie genetica • Tehnologia ADN recombinant. – gene care codifica sinteza ADN este separata, – introdusa in plasmida – plasmida introdusa in cultura de E. coli • E. coli va sintetiza interferon. – 1 litru de cultura E. coli => IFN <= leucocite de la 100 pacienti

Tratament cu IFN Efecte secundare • De tip viral : frison, febra, oboseala • Poate avea efecte toxice pe – ficat, – rinichi – Maduva osoasa (aplazie medulara).

Istoria …. Se repeta • Yasuichi Nagano si Yasuhiko Kojima – Virusologi japonezi • Inhibarea cresterii virale in pielea, testiculul de iepure inoculati cu virus inactivat prin UV • " factor inhibitor viral“ – 1958 – separat prin Ultracentrifugare • Nagano – Nu a fost pe deplin apreciat – Publicat in franceza, – sistemul in vivo prea complex pentru a oferi rezultate clare pentru caracterizare si purificare

Istoria …. Se repeta • Alick Isaacs si Jean Lindenmann – Virusolog britanic • • • cercetator elvetian termenul ‘interferon’ Virus gripal => ou embrionat 1978 purificare 1980 s, clonate genele penru IFN Interferon: putin, scump pana in 1980 > 1980 recombinant DNA technology, – Cultivare si purificare in cantitati mari