CHEMOTHERAPIE Anno 2012 MISSELIJKHEID EN BRAKEN l Onmiddellijk

CHEMOTHERAPIE – Anno 2012

MISSELIJKHEID EN BRAKEN l Onmiddellijk en laattijdig (Cisplatinum) l Centraal (CZS) en perifeer (maag-darm) l Corticaal reflex : anticipatoir (preventie!)

Nausea l Leeftijd, geslacht (V>M) l Alcoholgebruik l Voorafgaande ervaring Braken

MISSELIJKHEID EN BRAKEN l Behandeling - gastroprokinetica antidopamine & antihistamine (primperan, motilium, litican) - 5 HT 3 blockers (setrons) CAVE terugbetalingscriteria! - corticosteroïden (medrol, dexa) - sedativa & neuroleptica (benzodiazepines, haloperidol) - antibradykinine (aprepitant, casopitant)

Emetogene cytostatica l CISPLATINUM +++ ++ Dacarbazine l Cyclofosfamide l Carmustine l Anthracyclines l Carboplatin l Procarbazine Taxanen l Etoposide +/l Methotrexaat l l ~0 l 5 -FU l Hydroxyurea l Bleomycine l Vinca alkaloïden l

Controle van CDDP(=cisplatinum) geïnduceerd braken Acute fase: setron + corticoïd

% patienten zonder acuut braken

% patienten met uitgesteld braken

Anti-emetica : beleid l Bij sterk emetogene schema’s steeds steroiden + 5 HT 3 -blocker ter preventie van acuut braken; Ook Aprepitant (Emend) upfront of vroegtijdig associeren l l metoclopramide (of litican) + steroiden ter preventie van uitgesteld braken Orale toediening van 5 HT 3 is even goed als i. v. Tijdig starten: moeilijker om post-hoc te controleren l Andere oorzaken bv hersenmetastasen, maagzweer… l

Diarree l Irinotecan (acuut en uitgesteld) ü Loperamide bij elke stoelgang l 5 FU, capecitabine l Nieuwere TK inhibitoren Constipatie § Vinca- alkaloiden § Opiaten, 5 HT 3 antagonisten § Preventie Drinken, vezels ü Lactulose ü Macrogol (=polyethyleenglycol) ü

CHEMOTHERAPIE MUCOSITIS l Mucositis stomatitis – diarree – vulvo-vaginitis – proctitis – conjunctivitis – l Produkten ADM, ACT-D, MTX, 5 FU, ARA-C, MMC, L-PAM, BLM, stenose traankanaal na Docetaxel

Mucositis Goede mondhygiëne l Geen pikant/zuur voedsel/drank l Bij MTX: + Leucovorin l Pijnbestrijding: lidocaïne l Moniliase (=candida) l Indien ernstig: hospitalisatie hydratatie, voeding aan DHPD deficientie denken l

Cocktails Diphenhydramine 415 mg Lidocaine HCl 3, 3 g Maalox suspensie 165 ml OH propyl methyl cellulose 5 g Glycerine 10 g Gefiltreerd demi water tot 500 ml Stomatitis cocktail Nilstat 30 ml Lidocaine HCl 400 mg Hydrocortisone 200 mg Suspensiemedium tot 500 ml Mucositis cocktail

CUTANE TOXICITEIT l Rash l Pigmentatie (CPA, Bleo) l Hyperkeratose, sclerose (Bleo) l Hand/voet syndroom (5 -FU, Caelyx)

NAGELTOXICITEIT l Taxotere >>> alkylantia, anthracyclines, . . . brokkelig, gestreept, pigmentatie, surinfectie. . . l Preventie (afkoeling)

HAARVERLIES Alopecie (reversibel) - ADM, DAUNO, ACT-D, VCR, BLM, CPA, MMC - Taxol, Taxotere (overal) l l Preventie ? (knelband, afkoeling ? )

Preventie haarverlies

Cosmesis (‘Bianca’) Dieet Psychosociale ondersteuning

CHEMOTHERAPIE - TOXICITEIT Niet-specifieke toxiciteit - lokale & algemene reacties - hematologie - nausea & braken - gastro-intestinaal - mucositis - haarverlies, nagelveranderingen l l Specifieke toxiciteit - product gebonden (ADM, VCR, CPA…) - korte of lange termijn

CHEMOTHERAPIE LONG TOXICITEIT Overgevoeligheid , interstitiele pneumopathie? MTX (t°, hoest, hypoxie, infiltraten: reversibel) GCT eventueel corticotherapie l Fibrose: BLM, MYL, CPA, MMC, NU l Aandachtspunten: l cumulatieve dosis leeftijd respiratoire insufficiëntie radiotherapie op thorax anesthesie en ventilatie met O 2 monitoring diffusie capaciteit Pleura uitstortingen: Docetaxel (Taxotere), Gemcitabine

PERIFERE NEUROTOXICITEIT Vinca’s (Vincristine > Vinblastine, Vindesine, Vinorelbine) - perifere neuropathie (areflexie, paresthesieën, pijnen) - autonoom zenuwstel (obstipatie, ileus, atone blaas, hypotensie) l Cisplatinum - perifere neuropathie & gehoorsdaling (audiogram) - krampen tgv hypomagnesiëmie l Taxanen (Taxol en Taxotere) - perifere neuropathie, spierpijnen en krampen - griepaal gevoel l

ENCEFALOPATHIE l Ifosfamide (methyleen blauw) l 5 -Fluoro-uracil (meer frequent cerebellair) l MTX (vooral met of na RT) l Ara-C (meer frequent cerebellair) l SIADH: hyponatremie => stuipen, coma Vinca alkaloiden

HEPATOTOXICITEIT l Anthracyclines, Bleomycine, Taxanen, Procarbazine, Ecteinascidine l Differentiële diagnose: ü ü ü l Levermetastasen Portathrombose VOD (=veno-occlusive disease) Cholestase tgv hilaire adenopathieën Virale hepatitis Toxiciteit andere geneesmiddellen Nb: veel leversteatose na chemotherapie

NEFROTOXICITEIT l Tubulopathie: * MTX: neerslag bij laag p. H (preventie: alkalinisatie) * CISPLATINUM: acute tubulusnecrose (preventie: geforceerde diurese) l Interstitiële nefropathie: * Nitrosourea l Cave: RX contraststof en andere nefrotoxische stoffen l Voldoende hydrateren!

UROTHELIALE TOXICITEIT VAN CPA (ENDOXAN) EN IFO l Klinisch: micro- en macroscopische hematurie Oorzaak: afbraakprodukt acroleïne in hoge urinaire concentraties Omstandigheden: hoge dosissen CPA, verlengde behandelingen, obstructieve uropathie Late complicatie: chronische cystitis, blaascarcinoom l Preventie: verhoogde diurese & MESNA (Uromitexan) l l l

CARDIOTOXICITEIT l Anthracyclines l Acute toxiciteit: ritmestoornissen, ECG afwijkingen, infarct (5 FU, vinca) l Cumulatieve toxiciteit: cardiomyopathie, hartfalen l Voorbeschikkende factoren: mediastinale bestraling, reeds bestaand hartlijden, Herceptin l Monitoring van de LV ejectiefractie (echo, MUGA/scintigrafie)

CAPILLAIRE TOXICITEIT l Meestal Docetaxel (Taxotere), ook Gemcitabine l Cumulatieve toxiciteit (Taxotere vanaf 400 mg/m 2) l Capillair lek syndroom: - Vocht retentie, oedemen - Gewichtstoename - Uitstortingen (pleura, pericard, ascites) l Drainage, corticoïden, eiwitten

OVARIELE TOXICITEIT (1) Curatieve behandelingen - Morbus Hodgkin (MOPP) - Placentair choriocarcinoom (MTX, ACT-D, 6 MP) - Borstcarcinoma (L-PAM, CMF …) Consequenties - Amenorroe (50 -75% - leeftijdsgebonden) - Steriliteit - menopauzale symptomen – reversibel?

OVARIELE TOXICITEIT (2) Vruchtbaarheid - teratogenese - Contraceptie tijdens de behandeling - Geen laattijdige teratogenese Hormonale substitutie na menopauze - Contra-indicatie na borstcarcinoom - Lokaal oestrogenen (atrofie vagina) - Vapeurs (Clonidine ? Venlafaxine ? Gabapentin? Infiltratie ganglion stellatum? )

TESTICULAIRE TOXICITEIT l Normale endocriene functie l Louter aantasting van germinale lijn (azoöspermie) l Steriliteit - soms reversibel l Vóór puberteit, minder toxiciteit? l Spermacollectie, contraceptie

CARCINOGENESE l Myelodysplasie en acute leukemie (AML): voornamelijk alkylantia en anthracyclines Potentialisatie door radiotherapie (HK) of radiofarmaceutica (32 P - Vaquez) l Lymfomen l Solide tumoren: cutane epithelioma, andere ? l Blaascarcinoma: CPA, IFO

URGENTIES l l l l l Febriele neutropenie Bloeding bij thrombopenie Hypercalcemie Myelumcompressie Majeure pericardeffusie Pleurauitstorting met mediastinale shift Vena Cava Superior syndroom Thrombo-embolische fenomenen Obstructieve uropathie Tumor lysis syndroom

Chemotherapie bij oudere patienten Heelkunde Radiotherapie Hormoontherapie Herceptine Chemotherapie? Caelyx > Adria Capecitabine Wekelijkse schemata (Adria, Taxol, Taxotere) Cave polymedicatie !!!

Supportieve therapieën l Transfusies (RBC, Plt) l Bisfosfonaten & RANK-ligand inhibitoren l Pijnstilling l Drainage uitstortingen l Preventie DVT (LMWH) l Vaccinaties

Nieuwe ontwikkelingen

New targets for tailored therapy

Nieuwe antitumorale geneesmiddelen l Gehumaniseerde antistoffen Anti: CD 20 (rituximab), EGF (cetuximab), HER 2 (trastuzumab, pertuzumab) , VEGF (avastin), …. l Tyrosine kinase remmers (Imatinib voor GIST met c-kit mutatie), angiogenese remmers (sunitinib, sorafenib), anti HER 1 -4 (lapatinib) l PARP inhibitoren l Enz… Veel nieuwe producten in ontwikkeling. Eigen toxiciteitsprofiel Monotherapie of combinaties met chemotherapie.

Klinische les 05 -2012 Illustratie palliatieve behandelingen

Palliatie Borst. Ca Stadium IV Recidief op afstand

V. M. Palliatie 60 jaar Juni 2003 Borstca IDA G 3, Stadium IV Botmeta ’s Rugpijn, paraplegie Epiduritis D 3 -6 Bestraling ER+, PR+, HER 2 Start Tamoxifen Mei 2004 Weinig recuperatie Geen pijn Stijging CA 15. 3 Faslodex Juni 2003 Mei 2004

01 -2003 Borst. Ca li 1999 (Zweden) 11 -2002: herval lever AP: ER+, PR-, HER 2 +++ MMY 470907 V 252 10 -2003: PR Herceptin (+ Txt) Verder Herceptin 01 -2005: E ! Hersen M+ Bestraling Palliatie Sanctuary site 04 -2005: CR lever Verder Herceptin

Ca mg/d. L MMY Alk. Fosf. Calcium Bilirubine N bereik

MMY Daling CA 15. 3 onder Herceptine (+Taxotere)

BV 590722 V 201 - Illustratie palliatieve HT - Succes van drie behandelingen * 05 -1999: 40 j, BK re, premenop, mediastinale meta ’s, IDA G 3, ER 0, PR ++, c-erb 2 0 R/ Zoladex + Tamoxifen. Goede respons (CR) gedurende 4 j. * 10 -2003: progressie mediastinale meta ’s en oplopend CA 15. 3. R/ Zoladex + Letrozole (Femara). Korte stabilisatie (SD). * 02 -2004: Lichte toename mediastinale letsel, oplopend CA 15. 3. R/ Exemestane (Aromasin). Goede respons (PR), normalisatie CA 15. 3 10 -2003 Start Letrozole 02 -2004 Start Exemestane 02 -2005 Onder Exemestane

RM 857313 V 305 - Illustratie respons levermeta’s na radiocastratie + Tamoxifen * 09 -2000: IDA G 2, p. T 1 N 0 M 0, ER/PR +++ NPI 3, 26 (matig risico): BE + OE, RT 12 -2003: CEA 22 mcg/L (N<=3) CA 15. 3 77 k. U/L (N<=30) R/ radiocastratie + Tam 08 -2004: PR radiografisch Normalisatie CEA en CA 15. 3 08 -2004

RM 857313 V 305 meetbare levermetastase - responsevaluatie 08 -2004 A’ x B’ = 25 x 23 = 575 mm 2 A’ x B’ < (A x B) / 2 12 -2003 A x B = 48 x 30 = 1440 mm 2 Dus, partiële remissie (PR) B’ B A A’ RECIST EVALUATIE: A ’ < 0, 7 x A

04 -2002 09 -2004 VHH 440210 V 000 - Illustratie recalcificatie botmetastase na bestraling

HERSEN META MET OMGEVEND OEDEEM Corticoïden HK? RT?

CA 501127 V 241 - Illustratie respons na pancraniële bestraling Rol van corticotherapie * 05 -2001: BK li, IDA G 3, p. T 1 m. N 2(12+/29)M 0 NPI 6, 4 (hoog risico); ER+++, PR M+OE, RT, Adjuvante CT, Tam * 09 -2003: botmeta ’s. R/ Zometa + Letrozole * 02 -2004: PD bot. R/ Exemestane * 05 -2004: PD mediastinum. R/ Faslodex * 01 -2005: verward, hoofdpijn, hersenmeta ’s subcomateus, E insulten. R/ medrol - depakine – snel beter Pancraniële RT 2 x 6 Gy Start Megace *04 -2005: PR hersenmeta ’s, herstel cogn. functies 01 -2005 04 -2005

Ovarium Ca Stadia III & IV: palliatie

12 -2002 SA 350731 V 142 – 67 j - VG: Borstca 03 -2001, IDA G 3, p. T 2 N 1 M 0, alle receptoren negatief 12 -2002: maligne ascites, dd peritoneale M+? Ovarium. Ca (SPA). Quid BRCA 1? CR na CT 03 -2003

SA 350731 V 142

Tumormerkers Screening, voor curatie? Prostaat (PSA) Ovarium (CA 125)? ? Monitoring voor curatie? Prostaat (PSA) Testis/Ovarium (AFP, HCG) Schildklier (TBG) Monitoring voor palliatie? Prostaat (PSA) Borst (CA 15. 3, CA 549, CEA) Ovarium (CA 125) Long (CEA, NSE) Blaas & urotheel (TPA) Colon, pancreas (CEA, CA 19. 9)

EXAMENVRAGEN enkele voorbeelden

TUMORBIOLOGIE

TUMORBIOLOGIE * Definieer incidentie mortaliteit * Geef drie van de meest frekwente tumortypes bij vrouwen in België * Wat is de algemene 5 -jaars overlevingskans van een pancreasca? >50%? 30 -50%? 15 -29%? <15%? * Wat betekent Apoptose?

RADIOTHERAPIE

RADIOTHERAPIE * Waarom worden verschillende bestralingsbundels gebruikt om een tumor te bestralen? * Wat wordt er versneld in een lineaire versneller? * Waarom wordt bestraling in vele fracties toegediend en niet in éénmaal?

CHEMO- EN HORMOONTHERAPIE

CHEMO- EN HORMOONTHERAPIE * Drie groepen van hormonotherapie bij het mammacarcinoom? * Werkingsmechanismen van aromatase remmers? * Bestaat er een antidotum voor methotrexaat? Voor Ifosfamide? * Hoe werken de alkylantia? * Het meest emetiserend cytostaticum is…. Welke preventieve behandeling is aangewezen?