CHEMIOTERAPIA NEL TUMORE POLMONARE Antonio Ardizzoia Tumore Polmonare

CHEMIOTERAPIA NEL TUMORE POLMONARE Antonio Ardizzoia

Tumore Polmonare NSCLC 70 -80% Ca epidermoide Adenoca Ca a grandi cellule SCLC 20 -30%

CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE L’aumento di sopravvivenza globale negli ultimi 15 anni è passato dall’ 8% al 15% Presentazione nella maggior parte dei casi in fase avanzata o metastatica Stadio III 40% Stadio IV 30%

CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE Stadio IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV Sopravvivenza a 5 anni 67% 55% 39% 23% 5% 1%

CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE Approccio terapeutico con intento curativo: CHIRURGIA Scarsi risultati in termini di sopravvivenza globale Approccio multidisciplinare Chirurgia Radioterapia Chemioterapia

CHEMIOTERAPIA Standard per la malattia metastatica e localmente avanzata, da sola o come parte integrante di programmi terapeutici multimodali comprendenti Radioterapia e Chirurgia.

METANALISI Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995, 311: 899 -909

METANALISI 52 studi randomizzati con oltre 9000 pz arruolati Ø CT vs controllo clinico post-chirurgico nella malattia resecabile Ø CT-RT concomitante vs sola RT nella malattia localmente avanzata Ø CT vs BSC (Best Supportive Care) nella malattia metastatica

METANALISI : RISULTATI • CH + CT vs sola CH: sopravvivenza a 5 aa del 5% • RT + CT vs sola RT: sopravvivenza a 2 aa del 4% • CT vs BSC: sopravvivenza a 1 aa del 10%

CAMBRIDGE META-ANALYSIS Best Supportive Care MS [months (weeks)] 1 YS (%) 4 (17. 2) 15 p=0. 0001* Best Supportive Care + CDDP based CT 5. 5 (23. 7) 25 BMJ, 1995

CHEMIOTERAPIA: FARMACI Farmaco di riferimento: Platino (Cisplatino e Carboplatino) Nuove molecole prodotte dagli anni ’ 90: • I Taxani (Paclitaxel e Docetaxel) • Il nuovo alcaloide della Vinca (Vinorelbina) • Il nuovo analogo pirimidinico (Gemcitabina)

CHEMIOTERAPIA: FARMACI RR 1 Year survival 26% MST Week 37, 3 Paclitaxel Docetaxel 26% 41 52% Vinorelbina 20% 32, 5 24% Gemcitabina 21% 40, 6 39% 41%

CHEMIOTERAPIA: EFFETTI COLLATERALI Gli effetti collaterali tipici: • Nausea/Vomito • Alopecia • Astenia

CHEMIOTERAPIA: EFFETTI COLLATERALI • Cisplatino: Nefrotossicità/Neurotossicità • Carboplatino: Tossicità Midollare • Taxani: Reazioni Allergiche/Rit. Fluidi • Vinorelbina: Neurotossicità/Stipsi • Gemcitabina: Flu like Syndrome

MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE A seconda della finalità terapeutica la chemioterapia è possibile distinguerla in: • PALLIATIVA • ADIUVANTE • NEOADIUVANTE

CT PALLIATIVA Scopo terapia palliativa: • Miglioramento della qualità di vita • Palliazione dei sintomi • Aumento della sopravvivenza

CT PALLIATIVA Risultati metanalisi nello NSCLC in stadio III inoperabile e IV Vantaggio della CT contenente Platino rispetto alla miglior terapia di supporto in termini di: • sopravvivenza mediana (7 -9 Mesi) • % di sopravviventi ad un anno (10 -30%) • miglioramento della qualità della vita

CT PALLIATIVA Schemi utilizzati nella maggior parte degli studi della metanalisi: • MIC (Mitomicina C, Ifosfamide, Cisplatino) • MVP (Mitomicina C, Vindesina, Cisplatino) • Cisplatino + Vindesina • Cisplatino + VP 16

CT PALLIATIVA Utilizzo dei nuovi farmaci: Confronto nuove molecole, in monochemioterapia, vs BSC in termini di efficacia e di miglioramento della qualità della vita (QOL), che è risultata nettamente migliore quando si utilizzava la CT

CT PALLIATIVA Studio Anderson ELVIS Raszwoski Ranson Regimi N. Pz GEM BSC VNR BSC DXL BSC PXL BSC 150 80 81 137 70 79 78 RR 19% 20% 13% 16% MST % vivi a Mesi 1 Anno 5. 7 25% 5. 9 22% 28 W 32% 21 W 14% 6. 0 25% 5. 7 16% 4. 8 30% 6. 8 28%

CT PALLIATIVA Risultati degli studi di associazione delle nuove molecole con un derivato del Platino: ü Miglioramento delle risposte obiettive (30%-60%) ü Miglioramento della sopravvivenza mediana (9 -11 mesi) ü Miglioramento della sopravvivenza ad 1 anno (20 -40%) anche nei confronti dei vecchi regimi

CT PALLIATIVA I principali trials che hanno mostrato la superiorità dei nuovi schemi sono stati i seguenti: • Platino-Gem: Platino-Gem Cardenal, Crinò, Sandler • Platino-Vnr: Platino-Vnr Le Chevalier, Depierre, Wozniak • Platino-Pxl: Platino-Pxl Giaccone, Bonomi

CT PALLIATIVA: I LINEA Generalmente il paziente con NSCLC con età inferiore a 70 anni, in discrete condizioni generali (PS 0 -2), senza patologie nefrocardiovascolari o neurologiche di rilevanza clinica viene trattato con uno dei seguenti schemi: • CDDP-VINORELBINA • CDDP-GEMCITABINA • CBDCA-PACLITAXEL

CT PALLIATIVA: I LINEA Vinorelbine 25 mg/m 2/wk + Cisplatin 100 mg/m 2 1, 28 Gemcitabine 1250 mg/m 2 1, 8, 21 + Cisplatin 75 mg/m 2 2, 21 Paclitaxel 225 mg/m 2 1, 21 + Carboplatin AUC 6 1, 21 No. pts OR (%) MS (months) 1 YS (%) VNB+CDDP 201 30 9. 5 37 GEM+CDDP 205 30 9. 8 37 TXL+CBDCA 201 32 9. 9 43 Scagliotti, JCO 2002

ANALISI DEI COSTI Treatment MS (months) Total cost* Cost USD*/YLS USD vs BSC Best Supportive Care 3 to 5 10. 0 -- VNB+CDDP 8 to 11 6. 4 -7. 1 GEM+CDDP 8 to 13 10. 8 1. 6 DCT+CDDP 9 to 10 15. 8 11. 7 PTX+CDDP 9 to 10 15. 0 10 39. 1 58. 2 9 to 11 24. 1 28. 2 PTX+CDDP+G-CSF PTX+CBDCA * X 1000 R. Gralla et al. , ASCO 97

CT PALLIATIVA: I LINEA Qualora il paziente abbia un’età superiore a 70 anni, non sia in grado di sopportare una polichemioterapia o abbia controindicazioni all’uso di derivati del Platino, si può optare per una monochemioterapia con: • Gemcitabina • Vinorelbina

CT PALLIATIVA: II LINEA In questi ultimi anni si è affermata una seconda linea di terapia, per pazienti con progressione di malattia ma che mantengono un buon PS (0 -2), che viene attuata generalmente con Docetaxel Shepherd et al: J Shepherd et al Clin Oncol 2000, 18: 2095 -2103 Fossella et al: J al Clin Oncol 2000, 18: 2354 -2362

CT PALLIATIVA: II LINEA Studio/Dosi Shepherd D 100 D 75 BSC Fossella D 100 D 75 Vin/Ifo Pts. RR MST 1 -year % 49 55 100 6. 3% 5. 9 m 5. 5% 7. 5 m - 4. 6 m 19% 37% - 125 123 10. 8% 5. 5 m 6. 7% 5. 7 m 0. 8% 5. 6 m 21% 32% 19%

CT PALLIATIVA: II LINEA Modalità di somministrazione alternativa: Docetaxel settimanale per mantenere l’efficacia dimostrata in questi studi al fine di ridurre la tossicità (in particolare per la neutropenia febbrile che si verificava nel 10% a dosi standard trisettimanali) Lilenbaum et al: Cancer 92(8): 2158 -63, 2001 Ardizzoia A. : J Clin Oncol 21: 2730, 2002.

CT PALLIATIVA: FATTORI PROGNOSTICI Ø Performance status Ø Perdita di peso nei 6 mesi precedenti l’avvio del trattamento

MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE • PALLIATIVA • ADIUVANTE • NEOADIUVANTE

CT ADIUVANTE Scopo terapia adiuvante (post-chirurgia): • Ridurre la probabilità o ritardare la comparsa delle manifestazioni cliniche attribuibili alla malattia residua microscopica, dopo intervento chirurgico macroscopicamente radicale.

CT ADIUVANTE Risultati metanalisi nello NSCLC in stadio operabile Vantaggio della CT contenente Platino rispetto al solo controllo post-chirurgico in termini di: • Riduzione della comparsa di recidive (13%) • Aumento della sopravvivenza globale a 5 anni del 5%

CT ADIUVANTE Studio Terapia N. Stadio MST Valore Pz III mesi di p Holmes CAP 62 55% 25. 078 1986 BCG/levami 88 57% 16 solo LCSG RT+CAP 78 90% 20. 133 Solo RT 89 94% 13 Ohta VND/CDDP 90 100% 31 NS (1993) Nessuno 91 100% 37 Dautze COPAC+RT 138 72% 14. 9. 68 nberg Solo RT 129 79% 15. 4

CT ADIUVANTE Studio Nilranen (1992) Feld (1993) JLCSG Wada (1996) Terapia N. Pz Stadio I 5 Anni Valore % di p CAP 54 91% 67%. 05 Niente 56 98% 56% CAP 136 84% NR NS Niente 133 56% NR AP/UFT 155 66% 62%. 223 154 74% 58%. 044 VP/UFT 115 65% 60. 6%. 083 UFT 108 66% 64. 1%. 022

CT ADIUVANTE: STUDIO ALPI Recentemente si è concluso uno studio Italiano molto importante i cui risultati preliminari sono stati presentati in anteprima all’AIOM di Torino svoltosi nel Settembre 2002. Sembrerebbe che lo schema MVP (Mitomicina C, Vindesina e Platino) non influenzi in modo significativo la sopravvivenza Adjuvant Lung Project Italy (AIOM 2002)

CT ADIUVANTE • Non è trattamento standard in chirurgicamente in maniera radicale pazienti trattati • Proponibile solo in campo sperimentale o in caso di malattia residua macro-microscopica dopo chirurgia o radioterapia Attualmente sono comunque in corso ampi studi randomizzati in Canada (NCI-C), in Inghilterrra (BLT), in Francia (ANITA 01 e ANITA 02) e lo studio IALT con oltre 3000 pz arruolati

MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE • PALLIATIVA • ADIUVANTE • NEOADIUVANTE

CT NEOADIUVANTE Scopo terapia neoadiuvante: v Controllo sistemico sulle micrometastasi a distanza v Riduzione della massa neoplastica, con down-staging del tumore anche al fine di rendere fattibile l’intervento chirurgico v Riduzione degli effetti collaterali rispetto a terapie eseguite dopo intervento chirurgico o radioterapico radicale v Riduzione della possibilità di diffusione di cellule tumorali vitali durante l’intervento chirurgico

CT NEOADIUVANTE SWOG: Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 467 a N 1801 Stadio IIIB/IIIA esteso CDDP+VP-16 + RT • Resezione radicale = 71% • Down-staging = 39% • Sopravvivenza a 6 anni = 20%

CT NEOADIUVANTE Trials con i nuovi farmaci: • Van Zandviik et al: Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 468 a N. 1799 CDDP+GEMCITABINA 77. 5% • O’Brien Metal et al: Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 492 a N. 1898 CBDCA+PACLITAXEL 59%

PROSPETTIVE FARMACI DI NUOVA CONCEZIONE: - Modulatori della traduzione del segnale - Inibitori del ciclo cellulare - Antiangiogenetici e antimetastatici

PROSPETTIVE Modulatori della traduzione del segnale ZD 1839 (Iressa®) OSI 774 (Tarceva®) Inibitori della tirosin-chinasi intrinseca all’EGFR

PROSPETTIVE Inibitori del ciclo cellulare CI-994 (N-acetyl-dinalina) Inibizione sintesi istoni 2 A-2 B e loro deacetilazione PKC 412(N-benzoyl-staurosporina) Inibizione della PKC

PROSPETTIVE Antiangiogenetici e antimetastatici Angiostatina Endostatina Talidomide Inibitori dell’angiogenesi Marimastat Inibitore delle metalloproteasi

SCLC ü Raramente di competenza chirurgica ü Neoplasia altamente chemio-radiosensibile ü Nella maggioranza dei casi già disseminato alla diagnosi ü Possibile presenza di sindromi paraneoplastiche

SCLC: Malattia limitata Qualora sia localizzato ad un emitorace (LD) il trattamento di elezione è costituito da chemioterapia più radioterapia sul torace: Ø Tasso risposte complete + parziali = 80 -95% Ø Sopravvivenza mediana = 12 -20 mesi Ø Sopravvivenza a 2 aa del 10 -40% e a 5 aa del 6 -12%

SCLC: Malattia estesa Se disseminato (ED) il trattamento è costituito da sola CT con significato palliativo: Ø Tasso risposte complete + parziali = 65 -85% Ø Sopravvivenza mediana < 12 mesi Ø Sopravvivenza a 2 aa dello 0 -5%

SCLC Schema più utilizzato nelle decadi passate: CAV (Ciclofosfamide, Adriamicina, Vincristina) Diversi Trials però hanno dimostrato la superiorità in termini di efficacia e di minori effetti collaterali del regime: CDDP+VP 16 (Cisplatino ed Etoposide)

SCLC Roth et al: J Clin Oncol 1992, 10: 282 -291 SCHEMA PR CR MST CAV 51% 7% 8. 3 PE 61% 10% 8. 6 CAV+PE alternati 59% 7% 8. 1

SCLC Negli ultimi anni è stato messo a punto uno schema molto promettente, costituito da: CDDP+CPT-11 (Irinotecan) CDDP+CPT-11 Questa associazione in alcuni studi giapponesi randomizzati sembra aver mostrato una miglior efficacia a lungo termine rispetto al regime standard con Etoposide

SCLC Kazumasa et al: N Engl J Med 2002; 346: 85 -91 SCHEMA PR CR 1 Year% CDDP+VP 16 CDDP+CPT-11 67. 5% 9. 1% 37. 7% 5. 2% 84. 4% 2. 6% 58. 4% 19. 5% MST: CDDP+CPT-11= 12. 8 mesi MST: CDDP+ VP 16= 9. 4 mesi 2 Year%

SCLC: II LINEA Nei pazienti con progressione di malattia dopo una prima linea di chemioterapia che si trovano in buone condizioni generali, è possibile eseguire anche una seconda linea di terapia attualmente costituita dalla CAV.

SCLC: II LINEA Von Pawel (J Clin Oncol 1999, 17: 658 -667) efficacia in II linea del Topotecan (inibitore della topoisomerasi I) RR: CAV RR: Topotecan 18. 3% 24. 3%

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