Chemioterapia antitumorale considerazioni generali Chemoterapia antitumorale nozioni introduttive

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Chemioterapia antitumorale considerazioni generali Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e

Chemioterapia antitumorale considerazioni generali Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

Contributo delle singole neoplasie alla mortalità globale per tumore Neoplasia Carcinoma polmone Carcinoma mammella

Contributo delle singole neoplasie alla mortalità globale per tumore Neoplasia Carcinoma polmone Carcinoma mammella Oncoemopatie Carcinoma colon-retto Carcinoma prostata Carcinoma rene e vescica Carcinoma pancreas Carcinoma utero e ovaio % del totale dei decessi (donne) (uomini) 32 11 10 10 6 5 - 25 15 10 10 5 10 Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2

Valutazione qualitativa dell’efficacia di alcuni comportamenti alimentari nella prevenzione del tumore Livello qualitativo delle

Valutazione qualitativa dell’efficacia di alcuni comportamenti alimentari nella prevenzione del tumore Livello qualitativo delle prove A A B B B Raccomandazione Dieta ricca di frutta e verdura Alcolici solo in quantità moderata Dieta povera di grassi (meno del 30% delle calorie totali) Dieta povera di grassi saturi (meno del 10% delle calorie totali) Dieta povera di carne rossa Mantenimento del peso forma Dieta ricca di fibre Dieta povera di nitriti, di carni affumicate e di cibi conservati sotto sale Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

Il contributo del patrimonio genetico Probabilità che entrambi i gemelli siano ammalati (concordanza) Ictus

Il contributo del patrimonio genetico Probabilità che entrambi i gemelli siano ammalati (concordanza) Ictus Ipertensione Asma Diabete giovanile Diabete non-insulino dipend. Sclerosi multipla Morbo di Alzheimer Schizofrenia Depressione Autismo Tumore del seno gemelli omozigoti gemelli eterozigoti 18 % 30 % 59 % 53 % 65 % 20 % 78 % 46 % 80 % 60 % 17 % 4% 10 % 24 % 11 % 30 % 5% 39 % 14 % 10 % 0% 12 % Cause ambientali Cause genetiche 1 gene malato malattia Tanti geni malattia Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4

Il contributo del patrimonio genetico QUALCHE ESEMPIO - neoplasia endocrina multipla: dovuta ad una

Il contributo del patrimonio genetico QUALCHE ESEMPIO - neoplasia endocrina multipla: dovuta ad una mutazione dell'oncogene RET (se presente tale mutazione il paziente svilupperà un tumore della tiroide nel 100% dei casi) - tumore della mammella: le donne eterozigote per una mutazione di BRCA 1 o BRCA 2 hanno una probabilità superiore al 50% di ammalare di tumore alla mammella entro il settantesimo anno di età - tumori del colon-retto: mutazioni dei geni MLH 1 e MSH 2 danno un rischio elevatissimo Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 5

Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 6

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Terapia adiuvante 1 o più cicli di trattamento farmacologico effettuati quando il tumore è

Terapia adiuvante 1 o più cicli di trattamento farmacologico effettuati quando il tumore è stato apparentemente eliminato dall’intervento chirurgico o dalla radioterapia. OBIETTIVO eradicazione delle micrometastasi Terapia neo-adiuvante Trattamento prima dell’intervento chirurgico in pazienti con tumore solido localmente avanzato. La terapia neo-adiuvante può essere effettuata con chemoterapici e/o tramite radioterapia. OBIETTIVO aumentare la probabilità che l’intervento chirurgico sia risolutivo o, almeno, ridurre il tessuto su cui intervenire Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 8

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi

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Trattamento delle neoplasie: approcci convenzionali e prospettive future Asportazione chirurgica dei tumori solidi Terapia

Trattamento delle neoplasie: approcci convenzionali e prospettive future Asportazione chirurgica dei tumori solidi Terapia radiante Farmacoterapia adiuvante dei tumori solidi (farmaci convenzionali) Farmacoterapia dei tumori ematologici (farmaci convenzionali) Immunoterapia Farmacoterapia con anticorpi monoclonali e altri farmaci di nuova generazione Trapianto autologo ed eterologo Miglioramento della diagnosi e terapia personalizzata Trattamenti atti a diminuire gli effetti avversi lievi e la tossicità Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

Normalmente il trattamento antitumorale viene effettuato associando 2 -4 farmaci Diminuzione della tossicità Aumento

Normalmente il trattamento antitumorale viene effettuato associando 2 -4 farmaci Diminuzione della tossicità Aumento dell’efficacia Sinergismo Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi

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Esistono farmaci ciclo-specifici e ciclo non specifici I farmaci ciclo non specifici sono attivi

Esistono farmaci ciclo-specifici e ciclo non specifici I farmaci ciclo non specifici sono attivi in tutte le fasi del ciclo cellulare (tranne G 0) I farmaci ciclo-specifici sono attivi solo se la cellula sintetizza il DNA (fase S) • inattivi sulle cellule non ciclanti • molto attivi sui tumori in attiva proliferazione Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 14

antimetaboliti

antimetaboliti

L’effetto antitumorale dipende dalla durata dell’esposizione (più che dalla dose totale) L’effetto antitumorale dipende

L’effetto antitumorale dipende dalla durata dell’esposizione (più che dalla dose totale) L’effetto antitumorale dipende dalla dose totale 16

Il trattamento della cellula tumorale sia con farmaci ciclo specifici sia con farmaci ciclo-aspecifici

Il trattamento della cellula tumorale sia con farmaci ciclo specifici sia con farmaci ciclo-aspecifici causa morte del tumore per apoptosi Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17

Rapporto tra tossicità e effetto anti-tumorale Gli effetti citotossici dei farmaci antitumorali convenzionali non

Rapporto tra tossicità e effetto anti-tumorale Gli effetti citotossici dei farmaci antitumorali convenzionali non sono mai limitati alle cellule tumorali. Le cellule normali colpite sono, più frequentemente, le cellule in attiva duplicazione: ü midollo osseo ü mucosa gastrointestinale ü gonadi ü follicoli piliferi e cute INOLTRE OGNI FARMACO (CLASSE) HA TOSSICITA’ PECULIARI Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 18

Tendenza dei farmacia antineoplastici a dare nausea e vomito Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe

Tendenza dei farmacia antineoplastici a dare nausea e vomito Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Profilassi antiemetica a chemioterapici e radiazionizzanti Gold standard Glucococorticoidi + modulatori dei recettori serotoninergici

Profilassi antiemetica a chemioterapici e radiazionizzanti Gold standard Glucococorticoidi + modulatori dei recettori serotoninergici (agonisti 5 -HT 4, metoclopramide, e antagonista 5 -HT 3, cioè ondansetron e gli altri) Risultati degli studi clinici contrastanti Pesante l’effetto placebo Danni all’efficacia della terapia? Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Profilassi antiemetica a chemioterapici Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e

Profilassi antiemetica a chemioterapici Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi

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Profilassi antiemetica a radiazionizzanti

Profilassi antiemetica a radiazionizzanti

Profilassi antiemetica ed efficacia ……e se usassimo il placebo? The outcomes of active drug

Profilassi antiemetica ed efficacia ……e se usassimo il placebo? The outcomes of active drug group variations in about 11 clinical trials range from 17% to 100% for emesis control, while placebo group from 0% to 74%. …… Thus physician can replace antiemetic drugs with reinforced meaningful antiemetic placebo to get better prevention and treatment efficacy for CINV while reduce the unnecessary adverse drug interactions induced by antiemetic drugs and chemotherapeutic agents. Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone protegge il tumore dagli effetti citotossici del cisplatino Effetti sul topo “nude” Herr et al. Cancer Res 63, 3112– 3120, June 15, 2003 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone protegge il tumore dagli effetti citotossici del cisplatino effetti su linea cellulare No DEX 1 microgrammo/ml Herr et al. Cancer Res 63 3112– 3120, June 15, 2003 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone protegge il tumore dagli effetti citotossici degli antitumorali effetti su culture primarie di carcinoma del polmone Gassler et al. Brit J Cancer (2005) 92 1084 – 1088 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone

Profilassi antiemetica ed effetti sul tumore …… e se usassimo il placebo? il desametasone protegge il tumore dagli effetti citotossici del cisplatino effetti su culture primarie di carcinoma del polmone Gassler et al. Brit J Cancer (2005) 92, 1084 – 1088 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

Trattamento delle neoplasie e sistema immunitario Il tumore non può essere distrutto esclusivamente dal

Trattamento delle neoplasie e sistema immunitario Il tumore non può essere distrutto esclusivamente dal trattamento chemioterapico o radiante Il trattamento antineoplastico uccide una percentuale fissa di cellule indispensabile l’intervento del sistema immunitario del paziente Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 35

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive 37

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Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive 38

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive 38

Selezione di cellule tumorali non immunogeniche (“immunoselection”) Resistenza del tumore alla risposta immunitaria dell’ospite

Selezione di cellule tumorali non immunogeniche (“immunoselection”) Resistenza del tumore alla risposta immunitaria dell’ospite (“escape from immunosurveillance”) Soppressione della risposta immunitaria da parte del tumore (“immunosubversion”) Progressione del tumore Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

Prove del ruolo della “immunosubversion” nella progressione tumorale - la rimozione chirurgica della massa

Prove del ruolo della “immunosubversion” nella progressione tumorale - la rimozione chirurgica della massa tumorale primitiva (“mechanical debulking”) in alcuni modelli sperimentali riattiva la risposta immunitaria anticorpale e cellulo mediata - numerosi tipi di tumori solidi murini e umani sono infiltrati da linfociti T ad attività suppressor Prove del ruolo della “immunoselection” nella progressione tumorale - la prognosi dei tumori caratterizzati dalla presenza dei microsatelliti (responsabili di una elevata instabilità genetica e, dunque, di una maggiore immunogenicità del tumore) è migliore Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 40

Prove del ruolo della risposta immune nella progressione tumorale - l’infiltrazione tumorale da parte

Prove del ruolo della risposta immune nella progressione tumorale - l’infiltrazione tumorale da parte di T effettori, NK e NKT è un segno prognostico favorevole - alti livelli di auto-anticorpi anti-p 53 correlano con una prognosi migliore - la risposta immune contro la mucina (glicosilata diversamente in diversi tumori) correla con una prognosi favorevole nei pazienti affetti da tumore alla mammella Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

Il paradigma “cose buone non sufficienti” Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina

Il paradigma “cose buone non sufficienti” Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42

Linfociti T regolatori (natural and adaptive Treg) Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip.

Linfociti T regolatori (natural and adaptive Treg) Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

Tumore e Treg I TIL presentano un’alta densità di Treg Nei pazienti affetti da

Tumore e Treg I TIL presentano un’alta densità di Treg Nei pazienti affetti da alcuni tipi di tumore si trova una percentuale più alta delle Treg (CD 4+CD 25+Fox. P 3+) Nel topo l’utilizzo di anticorpi citotossici CD 25+ ( eliminazione di una discreta parte delle Treg) porta al rigetto del tumore singenico Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 44

Il paradigma “cose cattive troppo presenti” Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina

Il paradigma “cose cattive troppo presenti” Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45

Un gran numero di farmaci antitumorali modificano la risposta immune al tumore Chemoterapia antitumorale,

Un gran numero di farmaci antitumorali modificano la risposta immune al tumore Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive 46

Steps required for successful cancer immunotherapy. The immune system of cancer-bearing individuals suffers from

Steps required for successful cancer immunotherapy. The immune system of cancer-bearing individuals suffers from tumor-induced tolerance, which should be alleviated (Step 1) before induction of an active immune response with tumor vaccines (Step 2). Some evidence suggests that prior vaccination (Step 2) favors the antitumor effects of chemotherapeutic agents (Step 3). Cell death triggered by chemotherapy or radiotherapy (Step 3) should then be rendered immunogenic via addition of compounds that enhance calreticulin expression at the tumor cell membrane (Step 4). To overcome putative TLR 4 host defects, which can compromise the developing immune response, administration of chloroquine is indicated (Step 5). Finally, immune adjuvants should be given to sustain and enhance the ensuing antitumor immune response (Step 6). Potential mediators at each step are listed. GMTV, genetically modified tumor vaccines; PP 1 -GADD 34, protein phosphatase 1 complexed to GADD 34; IL-15 sushi, sushi domain of soluble IL-15 receptor α (99). 47

Meccanismi in grado di potenziare la risposta immune al tumore Linfopenia transitoria risposta omeostatica

Meccanismi in grado di potenziare la risposta immune al tumore Linfopenia transitoria risposta omeostatica aumento degli effettori tumori specifici più o meno momentaneo superamento della soppressione mediata dalle Treg Modulazione ormonale - Terapia anti-androgenica Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 48

Inattivazione/uccisione delle Treg Ciclofosfamide Fludarabina Gemcitabina Oxaliplatino 5 -fluoruracile Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe

Inattivazione/uccisione delle Treg Ciclofosfamide Fludarabina Gemcitabina Oxaliplatino 5 -fluoruracile Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49

Antracicline Oxaliplatino Radiazionizzanti L’apoptosi indotta da questi farmaci, invece di essere tollerogenica, stimola la

Antracicline Oxaliplatino Radiazionizzanti L’apoptosi indotta da questi farmaci, invece di essere tollerogenica, stimola la risposta immunitaria contro il tumore con effetti simili a quelli di una vaccinazione Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 50

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 51

La resistenza al trattamento Primitiva (il tumore non risponde al trattamento) Secondaria (il tumore

La resistenza al trattamento Primitiva (il tumore non risponde al trattamento) Secondaria (il tumore inizialmente risponde al trattamento, ma successivamente diviene resistente) Ø ridotto uptake del farmaco Ø perdita/diminuzione degli enzimi necessari per attivare il profarmaco all’interno della cellula Ø aumentata efficienza di catabolismo del farmaco Ø aumentata concentrazione dell’enzima target Ø più veloce riparazione del danno provocato dal farmaco Ø diminuita tendenza ad apoptizzare in risposta al trattamento Ø diminuito numero dei recettori per il farmaco Ø efflusso aumentato (multidrug resistance) Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 53

“multidrug resistance” Overexpressione di proteine appartenenti alla famiglia dei carrier ABC (ATP-binding cassette transporter)

“multidrug resistance” Overexpressione di proteine appartenenti alla famiglia dei carrier ABC (ATP-binding cassette transporter) Ø MDR-1 (multi-drug resistance protein, glicoproteina P, ABCB 1) Ø MRP (multi-drug resistance-related protein, ABCC 1) Ø MRP 2 (c-MOAT o ABCC 2) Ø LRP (lung resistance protein) Ø BCRP (breast cancer resistance protein, ABCG 2) Overespressione di RLIP 76 (carrier non-ABC) Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 54

Glicoproteina P Inibitori di prima e seconda generazione: Ø verapamil Ø ciclosporina A Ø

Glicoproteina P Inibitori di prima e seconda generazione: Ø verapamil Ø ciclosporina A Ø quinidina Inibitori di terza generazione Ø biricodar Ø zosuquidar Chemioterapici inibitori Ø seconda generazione dei tassani 55

RLIP 76 (Ral. BP-1) non solo trasporto… Proteina transmembranaria che trasporta - Coniugati del

RLIP 76 (Ral. BP-1) non solo trasporto… Proteina transmembranaria che trasporta - Coniugati del glutatione con composti elettrofilici - Xenobiotici inclusi i chemoterapici antitumorali detossificazione Overespressa in tumori del polmone, ovaio, melanoma e altri tumori umani RLIP Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 56

Miglioramento della diagnosi e terapia personalizzata (per smetterla di parlare di percentuali) Chemoterapia antitumorale,

Miglioramento della diagnosi e terapia personalizzata (per smetterla di parlare di percentuali) Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 57

Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi

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Tumore della mammella e terapia adiuvante Dopo l’intervento chirurgico, le donne affette da tumore

Tumore della mammella e terapia adiuvante Dopo l’intervento chirurgico, le donne affette da tumore della mammella vengono divise in due gruppi (uno dei quali deve essere trattato con chemioterapia adiuvante, ~80%) sulla base dei criteri diagnostici adottati (St. Gallen o NIH) La terapia adiuvante è costosa e diminuisce la qualità di vita della donna Alcune delle donne non trattate (perchè classificate a basso rischio) ricadono e avrebbero beneficiato del trattamento adiuvante Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 59

rapporto (scala logaritmica) Pazienti affette da tumori con prognosi peggiore Pazienti affette da tumori

rapporto (scala logaritmica) Pazienti affette da tumori con prognosi peggiore Pazienti affette da tumori con prognosi buona metastasi follow-up geni studiati anni stato dei linfonodi metastasi morte Da: van de Vijver et al. N Engl J Med (2002) 347: 1999 -2009

Il gene chip array è in grado di predire con alta precisione l’aggressività del

Il gene chip array è in grado di predire con alta precisione l’aggressività del tumore e, quindi, la sopravvivenza delle donne affette da tumore della mammella dopo intervento chirurgico 100 80 100 buona prognosi 60 40 prognosi peggiore 20 0 Probabilità di sopravvivenza Probabilità di rimanere senza metastasi Il grafico di Kaplan-Meier compara la probabilità di ricadere delle donne classificate dal gene chip array a “buona prognosi” (linea azzurra) con la probabilità delle donne classificate a “prognosi peggiore” (linea rossa) buona prognosi 80 60 40 prognosi peggiore 20 0 Anni dall’intervento

Da: van de Vijver et al. N Engl J Med (2002) 347: 1999 -2009

Da: van de Vijver et al. N Engl J Med (2002) 347: 1999 -2009

La classificazione operata dal gene chip array in tumori a “buona prognosi” e a

La classificazione operata dal gene chip array in tumori a “buona prognosi” e a “prognosi peggiore” concorda con alcuni classici indicatori di malignità del tumore della mammella - le donne giovani (sotto i 40 anni) hanno una maggiore probabilità di ammalarsi con un tumore a “prognosi peggiore” - ad una diagnosi istologica di tumore di grado 3 (molto aggressivo) corrisponde un altissimo numero di tumori a “prognosi peggiore”, mentre nei tumori con diagnosi istologica di grado I corrisponde un maggior numero di tumori a “prognosi buona” - alla mancanza del recettore degli estrogeni corrisponde un altissimo numero di tumori a “prognosi peggiore”, mentre alla presenza del recettore degli estrogeni corrisponde un bilanciamento tra tumori a “prognosi peggiore” e tumori a “prognosi buona” Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 63

Gene chip array e cr. della mammella L’array come strumento diagnostico e prognostico Il

Gene chip array e cr. della mammella L’array come strumento diagnostico e prognostico Il gene chip array è in grado di stabilire il grado di malignità del cr. della mammella in modo più specifico rispetto ai criteri in uso (St. Gallen e NIH): v ha molto meno falsi positivi (permette di non trattare un gran numero di pazienti – circa il 35% - che sarebbero trattate seguendo criteri St. Gallen e NIH) v ha meno falsi negativi (consiglia di trattare un certo numero di pazienti che non sarebbero trattate seguendo i criteri St. Gallen e NIH) Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 64

Da: van de Vijver et al. N Engl J Med (2002) 347: 1999 -2009

Da: van de Vijver et al. N Engl J Med (2002) 347: 1999 -2009 Falsi positivi (donne che con i criteri attuali vengono trattate e non dovrebbero essere trattate) Falsi negativi (donne che con i criteri attuali non vengono trattate e dovrebbero essere trattate)

La classificazione operata dal gene chip array in tumori a “buona prognosi” e a

La classificazione operata dal gene chip array in tumori a “buona prognosi” e a “prognosi peggiore” modifica l’indicazione a trattare ottenuta dai criteri in uso (St. Gallen e NIH) Criteri St. Gallen e NIH 35 Gene chip array non trattare % 4% non trattare

Gene chip array e cr. della mammella vantaggi • permette una diagnosi più precisa

Gene chip array e cr. della mammella vantaggi • permette una diagnosi più precisa • permette una prognosi più precisa • non fa trattare con la chemioterapia adiuvante le pazienti che sarebbero trattate Ø migliora la qualità di vita delle pazienti Ø diminuisce la spesa sanitaria • fa trattare con la chemioterapia adiuvante pazienti che non sarebbero trattate Ø aumenta la sopravvivenza delle pazienti Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 67

Utilizzo in clinica Using the supervised top-down approach, investigators from the Netherlands Cancer Institute

Utilizzo in clinica Using the supervised top-down approach, investigators from the Netherlands Cancer Institute developed a gene signature (Mamma. Print, Agendia) from a selected retrospective series of 78 patients with node-negative breast cancer who had received no systemic adjuvant therapy. The assay, which measures the expression of 70 genes and calculates a prognostic score that categorizes patients into “good” or “poor” risk groups, was recently cleared by the Food and Drug Administration (FDA) to aid in formulating a prognosis for patients with breast cancer who are under 61 years of age and who have node-negative, stage I or II disease with a tumor size of 5 cm or less. Chemoterapia antitumorale, nozioni introduttive Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 68

Strategie per individuare “prognostic signatures” Three Strategies for the Development of a Gene-Expression Prognostic

Strategie per individuare “prognostic signatures” Three Strategies for the Development of a Gene-Expression Prognostic Signature. In the “top-down” approach, geneexpression data from cohorts of patients with known clinical outcomes are compared to identify genes that are associated with prognosis without any a priori biologic assumption. In the “bottom-up” approach, geneexpression patterns that are associated with a specific biologic phenotype or a deregulated molecular pathway are first identified and then subsequently correlated with the clinical outcome. In the candidate-gene approach, selected genes of interest on the basis of existing biologic knowledge are combined into a multivariate predictive model. Q-RT-PCR denotes quantitative reverse-transcriptase–polymerase chain reaction.

Utilizzo in clinica

Utilizzo in clinica

Classificazione in uso Il gene chip array riclassifica le leucemie infantili 16 5 gene

Classificazione in uso Il gene chip array riclassifica le leucemie infantili 16 5 gene chip array 1 12 51 42 Leucemia Acuta Mieloide Tipo 3 bassa percentuale di risposta