CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL
CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE Inibizione della biosintesi della parete cellulare • Beta-lattamine – penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami • Glicopeptidi Inibizione di reazioni metaboliche – biosintesi degli acidi nucleici • Fluorochinoloni, rifamicine – biosintesi della proteine • Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni, streptogramine, CAF – biosintesi di acido folico e folinico • Sulfamidici, trimetoprim Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL TIPO DI AZIONE BATTERICIDA capace di sopprimere “in vitro” i germi BATTERIOSTATICO arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno moltiplicativo La guarigione richiede l’ intervento dei fattori di difesa immunitaria dell’ospite N. B. : le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.
Principali classi di antibatterici Battericidi -lattamine Penicilline Glico-lipopeptidi Cefalosporine Carbapenemi Monobattami Aminoglicosidi Chinoloni Rifamicine Metronidazolo Polimixine Batteriostatici Lincosamidi Macrolidi * Ketolidi* Tetracicline Cloramfenicolo Sulfamidici Nitrofurantoina Oxzolidinoni* Streptogramine ** * Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili; ** battericidi nei confronti di S. aureus
Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione ristretto medio ampio molto ampio G+ pen. isoxazoliche glicopeptidi lipopeptidi lincosamidi streptogramine oxazolidinoni G+/Gpenicillina G cefalosp. I gen. monobattami aminoglicosidi chinoloni aminopenicilline cefalosp. II gen. cloramfenicolo macrolidi ketolidi cotrimossazolo ureido pen. carbapenemi cefalosp. III gen. pen. protette cefalosp. IV gen. fluorochinoloni tetracicline
Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche Azione tempo dipendente penicilline cefalosporine glicopeptidi lipopeptidi Concentrazioni stabilmente > a MIC (attività tempo-dipendente) Azione concentrazione dipendente * aminoglicosidi fluorochinoloni * PAE = effetto postantibiotico Picco (o AUC)/ MIC (attività conc. - dipendente)
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE ANTIBIOTICI IDROFILI ü Beta-lattamine ü ü ü ü ü ANTIBIOTICI LIPOFILI ü Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami ü ü Glicopeptidi Aminoglicosidi Basso volume di distribuzione Incapacità ad attraversare m. plasmatica Inattivi su patogeni intracellulari Eliminazione prevalentemente renale ü ü ü Macrolidi Fluorochinoloni Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina Alto volume di distribuzione Attraversamento m. plasmatica di Farmacologia Clinica - Uni. UD Attivi su. Istituto patogeni intracellulari ELiminazione dopo metabolismo epatico
PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST” NESSUNA CRESCITA Brodo + inoculo + antibiotico Concentrazione antibiotico (µg/ml) 64 32 16 8 4 2 1 0. 5 0. 25 Controllo (no antibiotico) MIC Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CS DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA IN VIVO* Conc. sierica antibiotico * La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale MIC Tempo (ore) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD Craig W. Clin Infect Dis 1998; 26: 1– 12
FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA • • Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro Inadeguate difese dell’ospite Durata terapia insufficiente Sviluppo resistenza Superinfezione Mancata compliance Impossibilità a raggiungere sito infezione in q. tà adeguata • Scarsa diffusibilità • Inadeguato schema posologico • Insufficiente esposizione • Anomalie cinetiche Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA Terapia antibiotica inadeguata • RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO • RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA • AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE Batteri resistenti persistono e si moltiplicano • ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI Batteri sensibili Batteri resistenti Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA • Alterata permeabilità involucri batterici ( -lattamine, aminoglicosidi) • estrusione antibiotico (tetracicline) • Inattivazione enzimatica ( -lattamine, CAF, aminoglicosidi) • Alterazione del sito di legame sui ribosomi (macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi) • antimetabolita (sulfamidici) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
RESISTENZA BATTERICA MODALITÀ DI TRASMISSIONE TIPO DI RESISTENZA CROMOSOMICA one step Ereditaria (una mutazione) multi step (più mutazioni) EXTRACROMOSOMICA plasmidica Coniugazione * Trasduzione (per trasferimento dei geni della resistenza tra batteri) mediante batteriofagi transposonica Trasferimento dei geni della resistenza su trasposoni (tra plasmidi all’interno dei batteri) Trasformazione (per incorporazione di materiale genetico dall’ambiente; poco importante) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD *Plasmidi: elementi genetici extracreomosomiali (DNA circolare a doppia elica) capaci di replicazione in modo indipendente). Sui trasposomi possono essere localizzati elementi mobili di DNA, detti integroni, costituiti da uno o più geni cassetta.
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA 1) DISSEMINAZIONE CLONALE DELLA RESISTENZA Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA 2) CONIUGAZIONE Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA 3)TRANSDUZIONE Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI > parte patogeni formano clusters nello spazio extracellulare Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare Macrolidi e fluorochinoloni si accumulano all’interno delle cellule Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 27: 29– 34
EMERGENZA DI BATTERI ANTIBIOTICO-RESISTENTI Nosocomiale S. aureus Comunitaria 1950 Batteri Gram-negativi Enterococcus sp. Shigella sp. N. gonorrhoeae H. influenzae M. catarrhalis S. pneumoniae 1960 1970 1980 1990 Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
GRAM + Sintesi parete cellulare lattamine glicopeptidi lipopeptidi GRAM Acidi nucleici sulfamidici (trimetoprim) rifamicine fluorochinoloni nitroimidazoli DNA m. RNA ribosomi 50 30 Membrana cellulare polimixine 50 30 Sintesi proteica aminoglicosidi tetracicline macrolidi ketolidi amfenicoli lincosamidi streptogramine oxazolidinoni
Inibizione sintesi parete cellula batterica Membrana esterna Peptido glicano * * PENICILLINE Membrana citoplasm. *sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo irreversibile (covalente)
Inibizione sintesi parete cellula batterica D-ALA º GLICOPEPTIDI º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai processi di transglicosilazione
PENICILLINE R Spettro Resistenze penicillina G G+ (Streptococcus ); G- (N. meningitidis); spirochete; alcuni anaerobi Stafilococcus Streptococcus amoxicillina G+ ; G- (E. coli; P. mirabilis; H. influenzae; H. pylori) H. influenzae e altri G -
PENICILLINE Spettro amoxicillina + acido clavulanico G+, G-( beta lattam. produttori, anaerobi) isoxazolil penicilline G+ (Staf. beta. lattam. produttori ) R 1 R 2 H H Cl F H Cl Cl Cl oxacillina cloxacillina dicloxacillina flucloxacillina Resistenze Stafilococcus , Str. pneumoniae, Pseudomonas Staf. meticillino resistente; G-
PENICILLINE ureido penicilline Spettro Resistenze piperacillina G- (Pseudomonas spp) Enterococcus (Str. Faecium ) piperacillina + tazobactam G+ ; G- ; anaerobi Enterococcus (Str. Faecium )
CARBAPENEMICI Spettro Imipenem; (cilastatina); meropenem G+; G- ( P. aeruginosa); Anaerobi. Resistenze Staf. meticillino resistente; E. faecium; Pseudomon MONOBATTAMICI Spettro aztreonam G – ( P. aeruginosa ) Resistenze G+ e anaerobi
CEFALOSPORINE Generazione Prima cefazolina Seconda cefaclor cefamandolo cefoxitina cefotetan * * lunga durata d’azione Spettro Resistenze Streptococcus; S. aureus; E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae Stafilococcus; Enterococcus; Pseudomonas; M. catarrhalis E. coli; K. pneumoniae; P. mirabilis; H. influenzae; Moraxella catarrhalis Vedi sopra Come sopra più anaerobi (B. fragilis) Bacteroides fragilis. Sfilococcus; Enterococcus
CEFALOSPORINE Generazione Terza Spettro cefotaxime Enterobatteriacee; P. ceftriaxone * aeruginosa; H. influenzae; ceftazidime Serratia; Neisseria gonorrhoeae. Quarta cefepime * lunga durata d’azione Comparabile alla terza generazione, ma più resistenti ad alcune lattamasi. Resistenze Stafilococcus; Enterococcus; Pseudomonas; anaerobi Stafilococcus; Enterococcus; anaerobi.
GLICOPEPTIDI Spettro vancomicina teicoplanina G+ (Staf. meticillino resist; Clostridium difficile) Resistenze Stafilococcus; Enterococcus
LIPOPEPTIDI Spettro Dptomicina* G+ (Staf. meticillino resist; enterococchi) Resistenze Non note *Agisce depolarizzando la membrana cellulare batterica. Ciò comporta interruzione ddella sintesi di proteine, DNA e RNA
Sintesi proteiche DNA Rna polimerasi Trascrizione (stampo di un filamento di DNA) m RNA Traslazione t. RNA-aminoacido (amin. attivato) ribosomi (RNA) Sintesi proteica (trasduzione)
Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici Trascrizione (RNA polimerasi) DNA filamento complementare di RNA messaggero Codone di avvio R N Am Trasduzione Codone di arresto ribosoma t. RNA iniziatore peptidil transferasi t. RNA libero R N ribosoma ECC. Traslocazione (traslocasi) Am proteina
Principali antibiotici aminoglicosidici Farmaco Impieghi Streptomicina (solo tubercolosi) Kanamicina Topico Neomicina Topico Gentamicina Infezioni sistemiche Amikacina Infezioni sistemiche Tobramicina Infezioni sistemiche Netilmicina Infezioni sistemiche
Alterazione struttura 30 S e lettura sbagliata del m. RNA subunità 50 S f. Met AMINOGLICOSIDI anticodone * subunità 30 S codoni * per: blocco del complesso di inizio, errata lettura di m. RNA, blocco della traslocazione. Gli aminoglicosidi per agire devono penetrare attraverso le porine e quindi essere traportate attivamente all’interno del microrganismo. Con gli anaerobi obbligati ciò non è possibile.
AMINOGLICOSIDI Spettro gentamicina amikacina tobramicina G+ ; G- Resistenze Streptococcus spp; Enterococcus; H. influenzae; N. meningitidis.
Inibizione attacco t. RNA al complesso m RNA-ribosoma 30 S* Arg f. Met TETRACICLINE * Legame reversibile all’aminoacil-t-RNA
Tetracicline Spettro minociclina Doxiciclina* *tigeciclina, derivato G+; G-; intracellulari Resistenza G- (Pneumococcus; enterococcus); vari GEnterobacteriaceae; Pseudomonas) glicilico, ad ampio spettro d’azione, compresi anaerobi.
Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche Macrolidi* Eritromicina, claritromicina, azitromicina Ketolidi Telitromicina Cloramfenicolo Lincosamidi Clindamicina Streptogramine Quinupristin, dalfopristin Oxazolidinoni Linezolid * La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi
Ostacolo all’elongazione proteica (50 S)* MACROLIDI/KETOLIDI/ STREPTOGRAMINE/LINCOSAMIDI OXAZOLIDINONI Arg traslocasi * Il quinupristin aumenta la quantità di quinupristin legata, per azione su un sito allosterico del ribosoma 50 S, con il risultato di un potenziamento dell’associazioe e di azione battericida
MACROLIDI e KETOLIDI Spettro Resistenze claritromicina azitromicina G+ ; G- ; Micoplasmi; Chlamydia; M. atipici Str. Pneumoniae; vari G(Enterobacteriaceae; Haemophilus; Pseudomonas). telitromicina come sopra, compresi ceppi resistenti ai macrolidi minore attitudine alla resistenza LINCOSAMIDI Spettro clindamicina G+ ; anaerobi Resistenze Stafilococchi; Neisseria ; Haemophilus; Enterococcus; M. pneumoniae.
Inibizione elongazione delle proteine (50 S)* f. Met Arg CLORAMFENICOLO * Legame irreversibile alle peptidiltrasferasi (enzima responsabile del legame peptidico tra aminoacido attivato e peptide in formazione)
AMFENICOLI Spettro cloramfenicolo G+ ; G- ; Rickettsia; Bacteroides. Resistenze Pseudomonas; Enterococcus; Mycoplasma; Chlamidia.
STREPTOGRAMINE Spettro quinopristin/ dalfopristin G+ (S. meticillino resistente; Str. Faecium) Resistenze Str. Faecalis; G- OXAZOLIDINONI Spettro linezolid G+ ( S. meticillino resistente; Enterococcus ) Resistenze G-
Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo Pteridina + Ac. p-aminobenzoico Sulfamidico - diidropteroato sintetasi Ac. di-idropteroico Ac. di-idrofolico Diaminopirimidine - diidrofolato reduttasi Ac. tetra-idrofolico Purine e Pirimidine
SULFAMIDICI Spettro cotrimoxazolo G+ ; G- ; P. carinii; C. trachomatis; Toxoplasma; Nocardia. Resistenze N. meningitidis; Enterobacteriaceae
Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente (blocco della sintesi dell’RNA) RIFAMICINE RNA-polimerasi (DNA-dipendente) Filamento di RNA
RIFAMICINE Spettro rifampicina Resistenze G+ ; G- (N. meningitidis; G- ; Micobatteri H. influenzae); Micobatteri
Inibizione replicazione DNA *interferenza con. DNA girasi(topoisomeras. II) indispensabile per superspiralazione, trascrizione e replicazione FLUOROCHINOLONI* NITROIMIDAZOLI* * Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico
Principali fluorochinoloni Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Norfloxacina Ofloxacina
FLUOROCHINOLONI Spettro Resistenze ciprofloxacina G+; G- ( Pseudomonas ) vari G- levofloxacina moxifloxacina G+ ; G- ; anaerobi; Legionella.
NITROIMIDAZOLI metronidazolo Spettro Resistenze anaerobi ; H. pylori; protozoi aerobi
Principali antimicobatterici disponibili in Italia Streptomicina Rifampicina Etambutolo Isoniazide Rifabutina Pirazinamide
EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA Schema posologico PK Tipo di attività antibatterica PD Spettro d’azione Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ASPETTI FARMACODINAMICI CONDIZIONANTI LA SCELTA DEL REGIME POSOLOGICO Grado di attività battericida • Concentrazione-dipendente (fluorochinoloni, aminoglicosidi) • Tempo-dipendente (b-lattamine, glicopeptidi, macrolidi) Post antibiotic effect = persistente soppressione della crescita batterica dopo esposizione intermittente dei batteri all’antibiotico • -lattamine solo sui Gram-positivi (eccetto carbapenemi) • Macrolidi: prolungato su cocchi Gram-positivi e H. Influenzae • Aminoglicosidi e fluorochinoloni: prolungato Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ANTIBIOTICI AD ATTIVITÀ TEMPO-DIPENDENTE ED EFFICACIA Concentrazione antibiotico (µg/m. L) Determinante di efficacia : t > MIC (µg/m. L) t > MIC Intervallo di dosaggio (ore) Acar. J Chemother 1999; 11: 44– 50 Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ANTIBIOTICI AD ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA Concentrazione antibiotico (µg/m. L) Cmax Determinanti di efficacia : • Cmax / MIC • AUC/MIC (µg/m. L) AUC Intervallo di dosaggio (ore) Acar. J Chemother 1999; 11: 44– 50 Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI • Più efficaci nelle infezioni acute • Tempestività nell’utilizzo • Dosaggi pieni • Dopo guarigione clinica continuare per alcuni giorni (eradicazione) • Funzionalità renale ed epatica Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
. . . continua CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN FUNZIONE DELLA SENSIBILITA’ DELL’AGENTE PATOGENO A. TERAPIA RAGIONATA o PROBABILISTICA 1) La gravità o le caratteristiche della malattia sono tali da non consentire il ritardo dell’inizio della terapia imposto dai tempi tecnici dei test di sensibilità (es. : meningite, sepsi da gram-negativi, endocardite, tubercolosi). 2)L’agente patogeno non può essere identificato dalla sola diagnosi clinica perché gli agenti causali possono essere molteplici ed eventualmente associati (es. : polmoniti, UTI, infezioni ospedaliere, infezioni da mezzi invasivi o da strumenti protesici). 3)Il paziente è immuno-compromesso e quindi Istituto esposto all’aggressione di Farmacologia Clinica - Uni. UD anche da parte di microrganismi “opportunisti”. continua. . .
. . . continua CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN FUNZIONE DELLA SENSIBILITA’ DELL’AGENTE PATOGENO IN TUTTI QUESTI CASI: 1) Ove possibilie, PRIMA dell’inizio della terapia prelevare il maggior numero possibile di campioni appropriati di materiali biologici (sangue, pus, urine, escreato, liquor) per i test di sensibilità. 2)Scegliere il farmaco tenendo conto dei dati epidemiologici, delle proprietà farmacocinetiche in relazione al sito dell’infezione Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
CRITERI DI SCELTA DEI FARMACI ANTIBATTERICI IN FUNZIONE DELLA SENSIBILITA’ DELL’AGENTE PATOGENO B. TERAPIA MIRATA (modello ottimale) 1) Prima di iniziare la terapia è stato possibile identificare l’agente patogeno e determinare la sensibilità ai singoli farmaci (ANTIBIOGRAMMA). 2)La scelta è suggerita dalla diagnosi in quanto l’agente causale è sempre lo stesso ed è virtualmente sempre sensibile allo stesso farmaco (es. : infezioni da streptococchi emolitici = scarlattina; febbre reumatica; erisipela; tifo; gonorrea; lue; ecc. ) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD Continua. . .
PRINCIPALI ELEMENTI UTILI PER LA VALUTAZIONE DEGLI ELEMENTI DIAGNOSTICI DI LABORATORIO 1) Microrganismi isolati da materiale normalmente sterile (sangue, liquor, versamenti) se il prelievo è stato fatto correttamente sono praticamente dimostrativi della presenza dell’infezione corrispondente. 2)Microrganismi patogeni “obbligatori” (salmonelle, shigelle, micobatteri, ecc. ) hanno valore diagnostico anche se presenti in piccolo numero. 3)Microrganismi isolati da materiale normalmente non sterile (urine, escreato, succo duodenale, feci, ecc. ) possono assumere valore diagnostico solo in base all’entità della carica batterica e alla corrispondenza con il quadro clinico. Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE 1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico difficilmente possiede uno spettro d’azione sufficientemente ampio (es. : ascesso polmonare, peritonite); 2) INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere l’esito dell’antibiogramma; 3) GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI, quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti. Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE • EVITARE associazioni precostituite • EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite • EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza crociata Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
. . . continua BATTERICIDI + BATTERICIDI SINERGISMO (talora potenziamento) BATTERIOSTATICI + BATTERIOSTATICI SINERGISMO con somma BATTERIOSTATICI + BATTERICIDI UTILI: ANTAGONISMO -lattamici + aminoglicosidi o fluorochinoloni -lattamici + ac. clavulanico Sulfamidici + trimetoprim o daraprim Glicopeptidi + rifampicina Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ANTIMICOTICI Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ANTIFUNGINI • Infezioni micotiche in netto : - AIDS - trapianti - leucemici trattati con citostatici - terapie antibiotiche a largo spettro - corticosteroidi Sviluppo di nuovi antimicotici: • < tossicità vs polieni • attivi per os • spettro antimicotico più ampio • Micosi superficiali: dermatofitosi e candidosi muco-cutanee • Micosi profonde: (immunodepressi) - aspergillosi - blastomicosi - candidemie e c. viscerale - coccidiomicosi - criptococcosi - istoplasmosi - sporotricosi Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
Classi di antifungini disponibili in terapia Polieni Azoli Echinocandine Fluoropirimidine Da: Dodds Ashley ES, Lewis R, Lewis JS, Martin C and Andes D –Pharmacology of systemic antifungal agents. Clinical infectious disease 2006; 43: S 28 -39 Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
POLIENI • Caratteristiche comuni: - estrazione da Streptomyces - spettro antimicotico molto ampio - M. d’A. (ergosteroli) - resistenza rara - ELEVATA TOSSICITÀ PARENTERALE • AMFOTERICINA B (parenterale) • NISTATINA (topico o orale) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD Antibiotico polienico estratto da Streptomyces nodosus (1956)
MECCANISMO D'AZIONE DELL'AMFOTERICINA B Ergosterolo ALTERATA PERMEABILITA' MEMBRANA CELLULARE Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
SPETTRO D’AZIONE AMFOTERICINA B Miceti Aspergillus spp. Candida albicans C. glabrata C. guilliermondii C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis Cryptococcus neoformans AMFOTERICINA B + + + + Histoplasma capsulatum + + + Blastomyces dermatitidis + Zigomiceti + Mucor spp Fusarium spp Sporothrix schenckii Coccidioides immitis Protozoi AMFOTERICINA B Leishmania braziliensis + L. donovani + + + L. mexicana Naegleria fowleri Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA Concentrazione plasmatica (µg/m. L) MIC (µg/m. L) Determinanti PD di efficacia: Cmax • Cmax / MIC • AUC/MIC Amfotericina B AUC Intervallo di dosaggio (ore) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
AMFOTERICINA B E ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE NEL MODELLO ANIMALE* * Animali infettati con Candida albicans Log 10 CFU / Kidneys 8 R 2 = 93% 7 6 5 4 3 0. 01 0. 1 1 10 Peak level / MIC Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD Andes D et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 922 -926
Amfotericina B Complesso lipidico E’ POSSIBILE MIGLIORARE LA TOLLERABILITÀ DELL’ AMFOTERICINA B ? Amfotericina B liposomiale Amfotericina B Dispersione colloidale Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
Antibiotici Meccanismo d’azione Griseofulvina Alterazione permeabilità di membrana (interazione con steroli: fungisterolo, ergosterolo) Spettro Dermatofiti continua
AZOLI IMIDAZOLI: • MICONAZOLO • KETOCONAZOLO TRIAZOLI: • FLUCONAZOLO • ITRACONAZOLO • VORICONAZOLO • POSACONAZOLO Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
Meccanismo d’azione degli azoli Inibizione lanosterolo 14 -α-demetilasi Mancanza di ergosterolo • Modificazioni strutturali e funzionali • Cellula più suscettibile ai Accumulo di steroli metilati • Modificazione permeabilità • Malfunzionamento proteine di membrana meccanismi di difesa dell’ospite Attività fungistatica Attività fungicida Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AZOLI ERGOSTEROLO LANOSTEROLO 14 -demetilasi AZOLI ALTERATA FLUIDITA DI MEMBRANA Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD ACCUMULO DI DIOLI TOSSICI PERDITA COSTITUENTI ENDOCELLULARI
SPETTRO D’AZIONE TRIAZOLI Aspergillus spp. Candida albicans C. glabrata C. guilliermondii C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis Cryptococcus neoformans Mucor spp Fusarium spp Sporothrix schenckii Zigomiceti Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis FLU ITRA + + + + + - + VORI POSA + + + + Istituto di Farmacologia Clinica +Uni. UD + + +
ATTIVITÀ TEMPO-DIPENDENTE ED EFFICACIA Concentrazione (µg/m. L) Determinante PD di efficacia: t > MIC (µg/m. L) Triazoli t > MIC Intervallo di dosaggio (ore) Situazione ottimale: Cmin > MIC Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ECHINOCANDINE • Nuova classe antimicotici (fungicidi) per uso sistemico • Attive prevalentemente verso Candida e Aspergillo • Attive anche nei confronti di Candida spp. resistenti ai triazoli • Somministrabili solo per vie endovenosa • Capostipite: CASPOFUNGINA • (altre: micafungina, anidulafungina) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
MECCANISMO D’AZIONE DELLE ECHINOCANDINE Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
MECCANISMO D’AZIONE DELLE ECHINOCANDINE Inibizione della -(1, 3)-D-glucan sintetasi – DEPLEZIONE DEI GLUCANI DELLA PARETE CELLULARE – INSTABILITÀ OSMOTICA Mannoproteins Chitin INHIBITION OF -(1, 3)-D-GLUCAN SYNTHASE -(1, 3) glucan -(1, 4) glucan or -(1, 2) glucan Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD -(1, 6) glucan
SPETTRO D’AZIONE CASPOFUNGINA Miceti Aspergillus spp. Candida albicans C. glabrata C. krusei C. lusitaniae C. parapsilosis C. tropicalis Cryptococcus neoformans Mucor spp Fusarium spp Trichosporon Zigomiceti CASPOFUNGINA + + + +/+/+/+/Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
ATTIVITÀ CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE ED EFFICACIA Concentrazione plasmatica (µg/m. L) MIC (µg/m. L) Determinanti PD di efficacia: Cmax • Cmax / MIC • AUC/MIC Caspofungin AUC Intervallo di dosaggio (ore) Istituto di Farmacologia Clinica - Uni. UD
Meccanismo d’azione e spettro dei più importantimicotici continua Altri Terbinafina Meccanismo d’azione Inibizione squalene Spettro Tinea
ANTIELMINTICI
Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni Elminta Nematodi Platelminti Farmaco Pirantel pamoato Meccanismo d’azione Paralisi spastica (stimol. recettori nicotinici) Mebendazolo ° Tiabendazolo Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio acetilcolina) Niclosamide Praziquantel Inibiz. fosforilazione ADP Paralisi spastica (apertura canali del calcio) Albendazolo * Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio acetilcolina ° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosi continua
Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni continua Elminta Farmaco Trematodi Praziquantel schistosomi fasciola Filarie Meccanismo d’azione Vedi Ivermectin Vedi Dietilcarbamazina Alterazioni membrane microfilarie: adulto (? ) Onch. volvulus Ivermectin Gabaergico (aumenta il flusso di ioni cloro) Dracunculus Vedi Mebendazolo Tiabendazolo
ANTIPROTOZOARI
Farmaci efficaci contro i protozoi Farmaco Malaria Indicazione Meccanismo d’azione Clorochina Profilassi e trattamento (no falciparum) Meflochina P. falciparum clorochino resistente Primachina Eradicazione P. vivax ed ovale Proguanile Profilassi in associaz. con Inibizione DHFR clorochina Chinina P. falciparum clorochino resistente DHFR = diidrofolatoreduttasi Lisi parassita per accumulo di eme (inibiz. emepolimerasi) Danni ossidativi da metaboliti Interazione con DNA continua
Farmaci efficaci contro i protozoi Farmaco Amebiasi Indicazione Metronidazolo * E. histolitica Tinidazolo Farmaco Cotrimoxazolo Pentamidina Meccanismo d’azione Interazione con DNA Pneumocistosi Indicazione P. carinii Meccanismo d’azione Inbizione DHFR Toxoplasmosi Indicazione T. gondii continua Meccanismo d’azione Inibizione DHFR ? continua DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi
Farmaci efficaci contro i protozoi Farmaco Tripanosomiasi Indicazione Pentamidina continua Meccanismo d’azione Interazione con ac. nucleici? Inibizione DHFR ? Leishmaniosi Farmaco Stibogluconato sodico Indicazione Meccanismo d’azione Inbizione glicolisi e ossidazione FFA
ANTIVIRALI
Tappe dell’infezione virale endocitosi e rottura dell’ivolucro ancoraggio rec DNA RNA replicazione virale (nucleo) Tr. inv nuove part. virali assemblaggio gemmazione
Farmaci antivirali (Anti HIV) Inibitori della transcrittasi inversa (bloccano la produzione di DNA complementare all’RNA virale) Nucleosidici Abacavir, didanosina, lamivudina °, stavudina, zalcitabina, zidovudina Necessitano di attivazione (fosforilazione: formazione di falsi nucleosidi trifosfato) Non nucleosidici Non necessitano di attivazione (denaturano Delavirdina, efavirenz, il sito catalitico della trascrittasi inversa) nevirapina Inibitori delle proteasi Indinavir, nelfinavir Bloccano la maturazione dei virus (inibizione ritonavir, saquinavir del clivaggio dei precursori poliproteici) ° utile anche contro l’epatite cronica B continua
Farmaci antivirali Antinfluenzali A A, B Amantadina, rimantadina Zanamivir, oseltamavir Antierpetici Acyclovir, velaciclovir *, iododesossiuridina Blocco della decapsizzazione, assemblaggio e gemmazione; azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus) Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi Anticitomegalovirus Foscarnet ganciclovir, cidofovir Ampio spettro Ribavirina Epatite cronica B Interferone a Ribavirina * Profarmaco di aciclovir continua Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale Vedi acyclovir Interferisce con la sintesi di m. RNA virale, previa fosforilazione Inibizione di vari processi (penetrazione, riproduzione e liberazione dei virus) Vedi sopra
ANTINEOPLASTICI
Farmaci antineoplastici: classificazione su basi farmacodinamiche Sostanze Meccanismo molecolare Azione Tossicità Campo di applicazione citotossici specifico aspecifica elevata ampio a bersaglio molecolare specifico specifica modesta ristretto
Ciclo cellulare e attività antineoplastica Cellule Fase di crescita quescienti (sintesi RNA e proteine; NO sintesi di DNA) G 0 G 1 5 -FU Fase specifica Non fase specifica Sintesi del DNA S Antimetaboliti 5 -FU Etoposide Teniposide Camptotechine Premitosi Mitosi G 2 M Etoposide Teniposide Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina Alcaloidi della vinca Taxani
Classe Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Meccanismo d’azione Farmaco Alchilanti Addotti con basi azotate Busulfano, clorambucile, ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan, tiotepa Antibiotici Intercalazione con DNA Daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina Antimetaboliti Inibizione DHFR Metotrexato Inibizione sintesi DNA, Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA (analoghi pirimidinici) Citarabina, gemcitabina 5 -fluorouracile Inibizione sintesi purina (analoghi purinici) Mercapturina, tioguanina TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi continua
Cl H H H N OP+ N H H H Cl H H H O- N H P+ H H N Cl H H
H CH 2 Cl Cl. CH 2 N 3 4 P 2 N H Cl. CH 2 O 1 O Ifosfamide 3 Cl. CH 2 4 P 2 N 5 6 N O 1 O 5 6 Cyclophosphamide
Action mechanism Cl. CH 2 R N H Cl. CH 2 Cyclization N R H ethyleniminium intermediate CH 2 + N CH 2 H R + Cl. Continue. . .
Action mechanism ethyleniminium intermediate CH 2 + N CH 2 … continue + Cl- R H CH 2 N CH 2 + R H continue. . .
Action mechanism . . CH 2 + N + R N N H … continue O N N NH 2 DNA H R N Guanine-DNA CH 2 N OH + N DNA N N NH 2
Action mechanism • intrastrand linking … continue • interstrand linking • cytotoxicity cell death DNA repair mutagenesis carcinogenesis • resistance increased intracellular glutathione content increased aldehyde dehydrogenase activity enhanced ability to repair DNA lesions
MITOMICINA • famiglia di antibiotici prodotta da Streptomyces caespitosus • citotossico (alchilante) • radiosensibilizzante • battericida (G+, G-, rickettesie), azione antivirale
Oxaliplatino (Diaminocicloesano ossalato platino o DACH)
Meccanismo d’azione ● CCNS • legame intra-catena • legame inter-catena • citotossicità morte cellulare Riparazione DNA mutagenesi carcinogenesi
Classe Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Meccanismo d’azione continua Farmaco Alcaloidi della vinca Inibizione formazione microtubuli Vinblastina, vincristina Derivati del taxolo Assemblaggio anomalo microtubuli Docetaxel, paclitaxel Camptotechine Blocco replicazione DNA (inib. topoisomerasi I) Irinotecan, topotecan Epipodofillotos- Rottura DNA cine Etoposide Composti conte- Addotti con il DNA nenti platino Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino continua
Classe Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Meccanismo d’azione continua Farmaco Interferoni Immunostimolazione Interferone a Altri Inibizione sintesi DNA (inib. ribonucleotide red. ) Addotti con il DNA Idrossiurea Blocco recettori estrogeni Blocco aromatasi Blocco legame testosterone al suo recettore Inibizione secrezione di FSH e LH e, quindi, di testosterone Tamoxifene, toremifene Anastrozolo, letrozolo Ciproterone, flutamide Ormoni Procarbazina Buserelina, leuprolina, triptorelina
continua Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie Classe Meccanismo d’azione Farmaco Inibitori delle tirosinchinasi interferenza con i meccanismi di riproduzione cellulare Imatinib, erlotinib, gefitinib, ecc. Anticorpi monoclonali anti VEGF, EGFR, Her-2/neu, ecc bevacizumab, cetuximab trastuzumab
Si può ridurre o contrastare la tossicità ed eventualmente migliorare la risposta? • MESNA • dexrazoxano • antiemetici • acido folico • fattori di crescita • profarmaci • veicolo (liposomi) • terapia loco-regionale
Enzimi Altri importanti bersagli di farmaci Farmaco coinvolto dopa decarbossilasi levodopa MAO, COMT antidepressivi enzima di conversione ACE inibitori xantinaossidasi allopurinolo anidrasi carbonica acetazolamide HMG Co. A reduttasi statine attivazione lipoproteinlipasi derivati acido nicotinico e fibrati antagonismo vitamina K anticoagulanti orali (warfarina, ecc. ) promozione attivazione plasminogeno a plasmina fibrinolitici (streptokinasi, ecc. ) inibizione trombina (cofattore antitrombina) eparina
Disinfettanti di uso comune Cloroderivati Impiego Composto Sodio ipoclorito Cloramina Clorexidina Ambientale, strumentale, umano Acque (potabilizzazione), umano Umano, strumentale Sali quaternari d’ammonio (QUATS) Composto Benzalconio cloruro + alcool isopropilico Composto iodopovidone Impiego Umano, strumentale Iodofori Impiego Umano continua
Disinfettanti di uso comune Alcooli Composto Alcool etilico Impiego Umano Fenoli Impiego Composto Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo ter-aminofenolo Ambientale Ossidanti Composto Perborato di sodio Acqua ossigenata Impiego Umano continua
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