Chapter 2 Sedativehypnotics Antiepileptics and Antipsychiatric disorders drugs

第二章 镇静催眠药、抗癫 痫药和抗精神失常药 Chapter 2 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Anti-psychiatric disorders drugs 2014 -09 -17~24 Meng Ge

中枢神经抑制剂 CNS Inhibitors l 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics l 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics l 第三节抗精神失常药(精神障 碍治疗药) Antipsychiatric disorders drugs (Psychotherapeutic Drugs) Sedative -hypnotics CNS Antiepileptics Antipsychotics Common feature

1. 2 Barbiturates 1) 巴比妥类药物的化学结构 丙二酰脲 General Formula of Chemical Structures of Barbiturates Belong to Pyrimidine family

巴比妥类药物的互变异构 内酰胺 Lactam Barbituric acid Monolactim 内酰亚胺 Lactim Dilactim Trilactim

体内代谢过程对药效的影响 Metabolism in vivo 1)5 -R oxidation； 2)2 -S desulfidation； 3)Lactam hydrolysis； 4)N-demethylation. 结果：脂溶性下降， 脑内浓度降低而失活。

6) General Synthesis Method Retro-synthesis tree： l Raw material analysis： a. Malonate diethyl ester； b. Chloride alkane； c. Urea or thiourea； d. Catalyst: strong base. l Heterocyclic ring was formed after the radicals are introduced.

l Raw material analysis： Retro-syn：General route？ a. Malonate diethyl ester ； b. Chloro benzene? 直接入苯基亦较难: 须通过苯环上 的亲核取代反应进行，苯环上 无吸电子基时很难发生！

Retro-synthesis：An alternative route 省 去 直 接 引 入 苯 基 的 步 骤

Raw material analysis： a. Oxalate diethyl ester instead of malonate diethyl ester； b. Benzyl chloride instead of chlorobenzene.

安定系列同型药物 西泮类药物 R 1 R 2 R 3 R 4 X + zepam Names CH 3 H H Cl O Diazepam 地西泮 H H H NO 2 O Nitrazepam 硝西泮 H H Cl NO 2 O Clonazepam 氯硝西泮 (CH 2)2 N(C 2 H 5)2 H F Cl O Flurazepam 氟西泮 CH 3 H F Cl O Fludiazepam 氟地西泮 H F Cl O Flutoprazepam 氟托西泮 H OH H Cl O Oxazepam 奥沙西泮 CH 3 OH H Cl O Temazepam 替马西泮 H OH Cl Cl O Lorazepam 劳拉西泮 CH 2 CF 3 H F Cl S Quazepam 夸西泮 CH 2

1) 苯二氮䓬类药物发展及结构类型 在 4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。 R 1 R 2 R 3 R 4 Names CH 3 H Cl H 噁唑仑 Oxazolam H F Br H 卤噁唑仑 Haloxazolam H Cl Cl H 氯噁唑仑 Cloxazolam CH 3 Cl Cl H 美沙唑仑 Mexazolam Cl CH 2 OH 氟他唑仑 Flutazolam H F

Review of Sedative-hypnotics l l SAR of barbiturates Properties of barbiturates SAR of benzodiazepines Mechanism

【典型药物】 地西泮 l l l 化学名： 7 -氯-1, 3 -二氢-1 -甲基-5 -苯基 2 H-1, 4 -苯并二氮䓬-2 -酮 7 -Chloro-1, 3 -dihydro-1 methyl-5 -phenyl-2 H-1, 4 benzodiazepin-2 -one Diazepam

Chemical name of Diazepam 7 -Chloro-1, 3 -dihydro-1 -methyl-5 -phenyl-2 H-1, 4 -benzodiazepin-2 -one 7 -氯-1, 3 -二氢-1 -甲基-5 -苯基-2 H-1, 4 -苯并二氮䓬-2 -酮 3 H- or 1 H-1, 4 -Benzodiazepine 1, 2 -Dihydro-3 H 2, 3 -Dihydro-1 H 1, 3 -Dihydro-2 H- 1, 4 -benzodiazepine

Retro-synthesis analysis of Diazepam 3 -苯-5 -氯异噁唑

Synthesis Route of Diazepam 甲基化 还原 3 -苯-5 -氯异噁唑 酰化 环合

内源性促睡眠物质 l 多肽类：九肽类 – 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu l 天然产物：吲哚类 l 褪黑素 Melatonin

结构类似性总结 结构类型 替换部分X 代表药物 巴比妥类 Bariturates 苯巴比妥 Phenobarbital 乙内酰脲类 Hydantoins 苯妥因钠 Phenytoin sodium 噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones 三甲双酮 Trimethadione 丁二酰亚胺类 Succinimides 乙琥胺 Ethosuximide 开环类似物 苯乙酰脲 Phenacemide

5. 脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide: 1978年，广谱低毒 为广谱抗癫痫药 增加脑内GABA浓度 Carboxylate acid derivatives

Halogabide 的脑内代谢

Retro-syn. analysis of Sodium Phenytoin

Material Analysis l 1. 二苯酮 l 2. 氰化钠

Synthesis Route 1 偕醇氰 Bucherer-Bergs Reaction

Retro-syn. analysis of Carbamazepine l l Material Analysis： 起始原料： l 5 H-10, 11 -二氢二苯并[b, f] 氮杂䓬； l 光气；等

Synthesis Route

Section III Antipsychotics Psychotherapeutic drugs l l 抗精神失常药作用简介： 阻断脑内多巴胺受体，治疗神 经系统的功能亢进，导致运动 障碍。 l Alternative names： l Antipsychotics； Depres Anti-psychiatric disorders drugs; sion Psychotherapeutic drugs； Neuroleptics. l l l Schyso phrenia Clinical usage Anxiety

Classification-1 Antipsychotics By mechanism 抗精神病药 抗抑郁药 Antipsychotic Antidepressant Drugs drugs Classification 抗焦虑药 抗躁狂药 Antianxiety drugs Antimanic drugs

药名 R 1 R 2 作用强度 氯丙嗪 Chlorpromazine 乙酰丙嗪 Acetylpromazine N(CH 3)2 Cl 1 N(CH 3)2 COCH 3 <1 三氟丙嗪 Triflupromazine N(CH 3)2 CF 3 4 奋乃静 Perphenazine Cl 10 氟奋乃静 Fluphenazine CF 3 50

药名 三氟拉嗪 Trifluoperazine 硫乙拉嗪(吐立抗) Thiethylperazine 甲硫达嗪 Thioridazine 哌普嗪 Pipotiazine 美索达嗪 Mesoridazine R 1 R 2 作用强度 CF 3 13 SC 2 H 5 － SCH 3 ½-1 SO 2 N(CH 3)2 SOCH 3

Retro-synthesis analysis Chlorpromazine hydrochloride

Raw materials of chlorpromazine hydrochloride 1) 2) 1 -chloro-3 -dimethyl amino propane 2 -chlorophenothiazine: a) 1, 3 -dichlorobenzene, b) aniline.

Synthesis Route

4. Metabolism Oxydation S-Oxydation N-Side chain dealkylation 7 -Hydroxylation

2. 噻吨类抗精神病药(1) Thioxanthenes 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH 3)2 Cl 氨砜噻吨 Thiothixene SO 2 N(CH 3)2 氟哌噻吨 Flupenthixol CF 3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol Cl

3. 丁酰苯类抗精神病药(1) Butyrophenones 药名 R 1 氟哌啶醇 Haloperidol OH 溴哌利多 Bromoperidol OH 三氟哌多 Trifluperidol OH R 2

3. 丁酰苯类抗精神病药(2) Butyrophenones 药名 R 1 苯哌利多 Benperidol H 替米哌隆 Timiperone H 匹泮哌隆 Pipamperone CONH 2 R 2

3. 丁酰苯类抗精神病药(3) Butyrophenones

3. 丁酰苯类抗精神病药(4) Butyrophenones

【TD】氟哌啶醇(Haloperidol) l l 【Chemical Name】 4 -[4 -(4 -氯苯基)-4 -羟基-1 -哌啶 基]-1 -(4 -氟苯基)-1 -丁酮 【English Name】 4 -[4 -(4 -Chlorophenyl)-4 hydroxy-1 -piperidinyl]-1 -(4 - fluorophenyl)-1 butanone

Properties l White crystal or powder, mp 147 -149℃. l Soluble in chloroform, slightly soluble in ethanol, sparsely soluble in ethyl ether, not soluble in water.

Retro-synthesis analysis

【Synthesis Route】 TM: 氟哌啶醇

【Metabolism】 Reduction N-dealkylation Oxydation

4. 二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(1) Diphenylbutylpiperidines

5. 苯酰胺类抗精神病药(1) 选择性多巴胺D 2受体拮抗剂 Benzamides 能止吐并抑制胃液分泌 具有镇痛作用 l. Common features: l具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能. This type of drug was discovered in 70’, during the structure modification of procaine.

Retro-synthesis of Sulpiride

Synthesis Materials of Sulpiride l 1) N-乙基-2 -胺甲基吡咯烷 l 2) Salicylic acid l 3) (CH 3)2 SO 4 l 4) HOSO 2 Cl N-Ethyl-2 -aminomethyl pyrolane

Synthesis Route of Sulpiride

6. 二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines X NH S R 1 H Cl R 2 Cl H R 3 CH 3 洛沙平 Loxapine O Cl H CH 3 阿莫沙平 Amoxapine O Cl H H 药名 氯氮平 Clozapine 氯噻平 Clothiapine

抗抑郁药 Antidepressant drugs 1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors 2. 5 -羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors 3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 4. 非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants

1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂-1 三环类抗抑郁药 R 1 R 2 丙米嗪 Imipramine H (CH 2)3 N(CH 3)2 地昔帕明 Desipramine H (CH 2)3 NHCH 3 氯米帕明 Clomipramine Cl (CH 2)3 N(CH 3)2 曲米帕明 Trimipramine H CH 2 CH(CH 3)CH 2 N(CH 3)2 药名 丙米嗪体内活性代谢产物: 地昔帕明 Imipramine → Desipramine

【TD】盐酸阿米替林 【化学名称】 3 -[10, 11 -二氢 5 H-二苯并[a, d]环庚烯-5亚基]-N, N-二甲基丙胺盐 酸盐。 【Name】 3 -(10, 11 Dihydro-5 Hdibenzo[a, d] cyclohepten-5 -ylidene)N, N-dimethyl-1 propanamine hydrochloride 【用途】用于各种抑郁症， 优于丙米嗪。 Amitriptyline Hydrochloride Skeleton：cycloheptene

Retro-synthesis analysis l Raw materials: l 3 -二甲胺基丙基氯化 镁 l 二苯[a, b]环庚烯酮( 二苯庚酮)

Synthesis Route

2. 5 -羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-1

2. 5 -羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-2

MAOI Phenelzine; Isocarboxazid; Tranylcypromine 这类药物毒副作用较大，应用受限。 Monoamine oxidase inhibitors-2

4. Atypical antidepressants 非 典 型 的 抗 抑 郁 药

抗焦虑药 Anti-anxiolytic Drugs 苯二氮䓬类：Diazepam, Oxazepam, Laolazepam, Triazolam, etc. 补充较新的抗焦虑药： Buspirone

丁螺环酮(Buspirone) l l 【Structure Features】 Buspirone is quite different from benzodiazepines and phenothiazines.

Clinical Usages of Buspirone l l 1. Possess active and antagonistic properties on dopamine receptor. 2. Side effect is low, no sedative, hypnotic, antiepileptic or muscle relaxing activity：Without sedative activity, sleepy, depressive activities. 3. Same activity as benzodiazepines：good antianxolytics activity instead of benzodiazepines; Not drug reliable with no addiction and No effect on 3 Hbenzodiazepines-Receptor 4. Suitable for driver and skillful worker.