Chapitre VII Traitements et grossesse Dr Chantal Nifle

Chapitre VII Traitements et grossesse Dr Chantal Nifle (Versailles) Dr Sophie Pitton-Vouyovitch (Nancy) La Lettre du Neurologue

Grossesse et diméthyl fumarate 1 Registre prospectif multicentrique observationnel au 15/12/2017 (1) • 115/126 nouveau-nés à terme • 4 nouveau-nés ont une anomalie congénitale confirmée (1 sténose pylorique, 1 transposition des gros vaisseaux, 2 défauts du septum ventriculaire) • 87/105 (83 %) : poids de naissance approprié, poids gestationnel médian de 3 300 g (1 450 -4 660) Issue de la grossesse connue (n = 132) Perte du fœtus (n = 6 ; 5 %) Patientes ayant signé un formulaire de consentement (n = 199) (n = 202 grossesses) Grossesses en cours (n = 34) Retraits du registre Retrait de consentement (n = 7) Effet indésirable sévère (n = 6) Autre (n = 2) Issue de la grossesse inconnue (n = 21) Enfant en vie (n = 126 ; 95 %) Prématuré (< 37 SA) (n = 8 ; 6 %) La Lettre du Neurologue Recrutement prospectif (n = 201) À terme (≥ 37 SA) (n = 115 ; 91 %) ECTRIMS 2018 - D’après Everage NJ et al. , abstr. P 603, actualisé

Grossesse et diméthyl fumarate Registre prospectif multicentrique observationnel au 15/12/2017 (2) Incidence des décès maternels et fœtaux Patients recrutés (n = 199) Interruption thérapeutique ou volontaire de grossesse Avortement spontanés, n (%) 0 6 (5) Grossesse ectopique 0 Grossesse molaire 0 Décès de la mère 0 Décès néonatal 0 Décès périnatal 0 Décès du nourrisson 0 Mort-né 0 Anomalies congénitales confirmées, n (%) 4 (3) ➜ Pas de signal négatif de sécurité – Taux d’avortements spontanés similaires à ceux des essais thérapeutiques et inférieur au taux estimé dans la population générale (12 -16 %) – Taux d’anomalies congénitales similaires à celui observé dans la population générale La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Everage NJ et al. , abstr. P 603, actualisé 2

Grossesse et tériflunomide 3 Données issues du registre national CPAM (1) • Tératogénicité chez l’animal (prolongée jusqu’à 2 ans) et toxicité sur embryon. Grossesse : contre-indiquée. Traitement disponible en France depuis novembre 2014 • Grossesses exposées au tériflunomide, d’août 2014 à mars 2016 • Au moins 1 prise pendant la grossesse ou dans les 8 mois suivant l’arrêt du traitement si pas de procédure complète d’élimination rapide du médicament • Résultats – 44 008 femmes SEP incluses dans la registre CPAM, dont 5 628 sous tériflunomide – 47 grossesses exposées : 23 nouveau-nés à terme et sains – Groupes exposés IFN ou GA et population générale comparés : pas de différence (pas de surrisque pour le nouveau-né) – Beaucoup d’IVG : 46, 8 % = probables grossesses non planifiées ➜ Incidence non négligeable de grossesses sous tériflunomide malgré la CI ➜ Souvent des grossesses non planifiées - procédure d’élimination rapide incomplète. Éducation nécessaire ++ La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Everage NJ et al. , abstr. P 603, actualisé

Grossesse et tériflunomide 4 Données issues du registre national CPAM (2) Exposition au tériflunomide Nombre de grossesses 47 Nombre de patients-années (p-a) 3 264 Taux d’incidence/100 p-a 1, 4 Taux d’incidence par tranche d’âge maternel /100 p-a < 25 ans 4, 0 25 -35 ans 4, 2 > 35 ans 0, 4 Issue de la grossesse, n (%) Interruption 22 (46, 8) • IVG 21 (95, 0) • Interruption thérapeutique 1 (5, 0) Enfant mort-né (au moins 1) 0 (0, 0) Naissance(s) vivante(s) 23 (47, 9) Fausse couche 2 (4, 2) Grossesse ectopique 0 (0, 0) Autre 0 (0, 0) Caractéristiques des nouveau-nés Nbre de nouveau-nés avec données disponibles 23 Sexe masculin, n (%) 11 (47, 8) ge gestationnel, moy. (SD) 39, 1 (1, 1) Durée d’hospitalisation (jours), moy. (SD) 4, 8 (2, 5) Recours aux soins intensifs/à la réanimation, n (%) 0 Poids de naissance (g), moy. (SD) 3 125 (477) La Lettre du Neurologue Exposition à l’IFN ou l’AG 673 11 964 5, 6 Pas d’exposition 1 538 32 663 4, 7 8, 5 16, 1 12, 3 7, 7 12, 3 1, 8 69 (10, 3) 62 (90, 0) 7 (10, 0) 0 (0, 0) 556 (82, 6) 31 (4, 6) 12 (1, 8) 5 (0, 7) 236 (15, 3) 215 (91, 0) 21 (9, 0) 10 (0, 6) 1 158 (75, 3) 79 (5, 1) 19 (1, 2) 36 (2, 3) 546 276 (50, 5) 38, 9 (2, 0) 5, 1 (7, 4) 19 (3, 5) 3 178 (539) 1 149 601 (52, 3) 38, 8 (2, 1) 4, 8 (6, 2) 48 (4, 2) 3 206 (577) ECTRIMS 2018 - D’après Leray E et al. , abstr. P 1253, actualisé

Grossesse et tériflunomide Registre danois des grossesses exposées au tériflunomide (1) • Femmes exposées et femmes de partenaires d’hommes exposés comparées aux grossesses dans la population générale (appariement à l’âge) et à d’autres registres • Disponible au Danemark depuis décembre 2013 (1 an plus tôt qu’en France) • Inclusion : du 1 er janv. 2014 au 31 déc. 2016 des grossesses survenues sous ttt instauré depuis plus de 30 j ou dans les 2 ans suivant l’arrêt du ttt • Résultats – – 31 grossesses exposées (13 directs, 18 via le partenaire) 20 nouveau-nés à terme (1 seul prématuré), 11 IVG 1 nouveau-né a une anomalie congénitale confirmée (plagiocéphalie) Ils ont tous un poids de naissance normal ➜ Pas de signal négatif de sécurité d’emploi… mais la grossesse doit rester une CI ou être planifiée +++ La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Andersen JB et al. , abstr. P 354, actualisé 5

Grossesse et tériflunomide 6 Registre danois des grossesses exposées au tériflunomide (2) Groupe d’étude (n = 31) Hommes Femmes (n = 18) (n = 13) Groupe de référence (n = 124) Hommes Femmes (n = 72) (n = 52) Naissances Enfants mort-nés 0 0 Naissances vivantes 18 2 Avortement IVG 0 11 Spontané 0 0 Césarienne Non planifiée 2 0 Choisie 0 0 Durée gestationnelle, semaines Normal > 37 17 2 Naissance avant le terme < 37 1 0 Poids de naissance en relation avec le nombre de semaines gestationnelles Normal 18 2 Petit 0 0 Malformation congénitale Plagiocéphalie 1 0 Septum cardiaque 0 0 Système respiratoire 0 0 La Lettre du Neurologue 0 72 0 37 0 0 12 3 5 4 6 2 67 5 34 3 68 3 37 0 1 1 0 0 0 1 ECTRIMS 2018 - D’après Leray E et al. , abstr. P 1253, actualisé

Grossesse et fingolimod 7 Femmes exposées pendant la grossesse, 8 semaines avant le dernier cycle menstruel (1) • Novartis Safety database (NSDB) : registre d’exposition au fingolimod pendant la grossesse (n = 135), de PRIM (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring, n = 843) et de cas rapportés (essais thérapeutiques, études observationnelles, pharmacovigilance) à Novartis (n = 419) • Au 28 février 2018, 1 397 cas prospectifs d’exposition au fingolimod pendant la grossesse (1 385 grossesses) – Résultats connus pour 868 fœtus, dont 607 naissances vivantes – Résultats en attente ou inconnus : 147 cas de grossesse – Perdus de vue : 382 cas de fœtus Prévalence des malformations congénitales majeures Population Registre PRIM NSDB Littérature Cas/ Prévalence Cases/ Prévalence (IC 95) dans dénominateur (IC 95) la population générale Naissances vivantes 5/94 5, 30 (1, 70 ; 12, 0) 6/318 1, 89 (0, 70 ; 4, 06) 23/607 3, 79 (2, 42 ; 5, 63) 2, 0 % (2, 0 ; 2, 1) à 4, 5 % (4, 5 ; 4, 5) Naissances vivantes + mort-nés + TOPFA 6/95 6, 30 (2, 40 ; 13, 2) 8/321 2, 49 (1, 08 ; 4, 85) 29/616 4, 71 (3, 18 ; 6, 69) 2, 6 (2, 6 ; 2, 6) à 6, 9 (6, 6 ; 7, 2) La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Geissbühler Y et al. , abstr. P 923, actualisé

Grossesse et fingolimod 8 Femmes exposées pendant la grossesse, 8 semaines avant le dernier cycle menstruel (2) • Résultats variables en fonction des sources de données : prévalence des malformations congénitales majeures un peu plus élevée dans le registre chez les nouveau-nés par rapport à la population générale, alors qu’elle est similaire dans la base PRIM et la base NSDB regroupant tous les cas Nombre de grossesses avec une issue connue, n Grossesses ectopiques Avortement spontané IVG Avec malformations congénitales Sans malformations congénitales Enfant mort-nés Avec malformations congénitales Sans malformations congénitales Naissances vivantes Avec malformations congénitales À terme Prématuré Décès néonatal Sans malformations congénitales A terme Prématuré Décès néonatal Registre (n = 135) 112 1 (0, 9) 7 (6, 3) PRIM (n = 843) 459 0 (0, 0) 64 (13, 9) NSDB (n = 1 397) 868 4 (0, 5) 117 (13, 5) 1 (0, 9) 9 (8, 0) 3 (0, 7) 74 (16, 1) 7 (0, 8) 131 (15, 1) 0 (0, 0) 1 (0, 1) 8 (7, 1) 0 (0, 0) 86 (76, 8) 75 (67, 0) 11 (9, 8) 0 (0, 0) 12 (2, 6) ND ND ND 306 (66, 7) ND ND 3 (0, 7) 35 (4, 0) ND ND ND 572 (65, 9) ND ND ND ➜ Nécessité de poursuivre le recueil des données ➜ Le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et une contraception doit être poursuivi jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement (toxicité fœtale dans les études chez l’animal) La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Geissbühler Y et al. , abstr. P 923, actualisé

Grossesse et ocrélizumab 9 Données des essais thérapeutiques et post-marketing au 31/3/2018 (1) • • Demi-vie : 26 jours • 5 demi-vies ≈ 4, 5 mois En prenant en compte les variations individuelles – – • Demi-vie : 53 jours 5 demi-vies ≈ 9 mois Les Ac Ig. G 1 ne traversent pas le placenta pdt le 1 er trimestre 18 % (n = 12) 4% (n = 3) 3 % (n = 2) 21 % (n = 14) 25 % (n = 17) 3 % (n = 2) 6 % (n = 4) 1% Résultats n (%) Bébé en bonne santé 8 (12) 9 (13) IVG 11 (16) 1 (1) Grossesse poursuivie 16 (24) 4 (6) Prématuré 2 (3) 1 (1) Mort-né 1 (1) 0 Grossesse non viable 1 (1) 0 12 (18) 2 (3) (n Non connu ) =1 30 % (n = 20) 16 % (n = 11) 24 % (n = 16) Fœtus non exposé in utero (n = 17) 12 % (n = 8) 13 % (n = 9) 1 % (n = 1) Fœtus exposé in utero (n = 50) 17 % (n = 12) La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Vukusic S et al. , abstr. P 600, actualisé

Grossesse et ocrélizumab 10 Données des essais thérapeutiques et post-marketing au 31/3/2018 (2) ➜ Pas d’augmentation du risque d’anomalie fœtale ni de problème lié à la grossesse (faible nombre) ➜ Les taux de cellules B chez les nouveau-nés à la suite de l’exposition maternelle n’ont pas fait l’objet d’études cliniques (signalement de déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et lymphopénie chez les nouveau-nés de mères exposées à d’autres Ac anti-CD 20 pendant la grossesse) ➜ Nécessité du recueil des données de la grossesse et informations sur la santé de l’enfant jusqu’à 1 an après la naissance ➜ Femmes en âge de procréer : méthode de contraception lorsqu’elles reçoivent de l’ocrélizumab et pendant la période définie dans les documents d’étiquetage locaux après la dernière perfusion d’ocrélizumab La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2018 - D’après Vukusic S et al. , abstr. P 600, actualisé