Chapitre III Comorbidits tuberculose ARV et grossesse Dr

Chapitre III Comorbidités – tuberculose – ARV et grossesse Dr Jean-Philippe Madiou (Paris) La Lettre de l’Infectiologue

Tuberculose 2 Étude ANRS REFLATE-TB 2 : résultats à S 48 (1) Schéma de l’étude : 230 patients/bras (puissance 80 %, marge non-inf. − 12 % ; α = 2, 5 %) Critères d’inclusion • infection par le VIH-1 • naïfs d’ARV • TB confirmée ou probable • traitement standard TB ≤ 8 semaines Adultes coinfectés VIH/TB sous traitement TB * Stratification par pays Screening (S-2) Critères d’exclusion • infection par le VIH-2 • méningite TB • ALT > 5 VLN, Hb < 6, 5 g/d. L, Cl créat. < 60 m. L/min • grossesse/allaitement Critère principal FDA snapshot CV < 50 copies/m. L TDF/3 TC 1 ×/j + EFV 600 mg 1 ×/j R TDF/3 TC 1 ×/j + RAL 400 mg 2 ×/j 1: 1* S 0 S 24 S 48 • 39 à 40 % de femmes ; moyenne des CD 4 à 98 -108 cellules/mm 3, 33 à 34 % avec des CD 4 inférieurs à 50 cellules/mm 3 • 19 % de tuberculoses extrapulmonaires La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après De Castro N et al. , abstr. MOAB 0101, actualisé

Tuberculose Étude ANRS REFLATE-TB 2 : résultats à S 48 (2) 3 Différence entre les traitements (IC 95): RAL - EFV Bras RAL Bras EFV Critère principal (ITT) : HIV RNA < 50 copies/m. L à S 48 (FDA snapshot) CV < 50 copies/m. L à S 48 (%) 100 80 60 − 12 % marge de non infériorité − 13, 9 66 La non infériorité n’est pas démontrée 61 40 22 29 12 10 20 0 CV < 50 copies/m. L Absence de réponse virologique EFV 600 mg/j Pas de données virologiques RAL 400 mg × 2/j 3, 7 − 5, 1 − 12 − 8 − 4 0 Succès virologique (CV < 50 c/m. L) Échec virologique CV ≥ 50 copies/m. L sur la période Arrêt pour manque d’efficacité Arrêt pour autres raisons et dernière CV ≥ 50 c/m. L Pas de données sur la période S 48 Sortie d’étude/arrêt de prise du médicament pour EI ou décès Sortie d’étude/arrêt de prise du médicament pour autres raisons Dans l’étude mais données manquantes sur la période 4 8 12 Bras EFV (n = 227) Bras RAL (n = 228) 150 (66 %) 50 (22 %) 31 9 139 (61 %) 66 (29 %) 45 13 10 8 27 (12 %) 23 (10 %) 18 12 7 11 2 0 • Restauration immunologique comparable à S 48 : +183 (RAL) et +172 (EFV) cellules/mm 3 • Pas de différence pour les EI ou les arrêts de traitement pour EI La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après De Castro N et al. , abstr. MOAB 101, actualisé

Tuberculose 4 Étude ANRS REFLATE-TB 2 : résultats à S 48 (3) Évolution de l’obtention de l’indétectabilité (CV < 50 copies/m. L) 80 70 56, 1 Patients (%) 60 62, 3 57, 9 60, 8 57, 3 50 40 Bras EFV Bras RAL EFV 57, 3 % (IC 95 : 50, 8 -63, 7) RAL 57, 9 % (IC 95 : 51, 5 -64, 3) 20 10 65, 2 60, 5 57, 9 39, 2 21, 1 30 63, 9 7, 0 0 0 4 12 24 32 40 48 Semaines ➜ Non infériorité du RAL (800 mg/j en 2 prises) non démontrée dans ce contexte ➜ L’EFV demeure le traitement de 1 re ligne chez les co-infectés VIH-TB dans les pays à ressources limitées La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après De Castro N et al. , abstr. MOAB 101, actualisé

Antirétroviraux et grossesse 5 Anomalies de fermeture du tube neural et DTG : actualisation des données disponibles Étude TSEPAMO – fin mars 2019 : 1 683 grossesses chez des femmes exposées au DTG en période périconceptionnelle Proportion de patientes avec NTD (%) • 1, 0 Anomalies de fermeture du tube neural (NTD) en fonction de l’exposition aux ARV 0, 94 Résultats en mai 2018 0, 8 Résultats en mars 2019 0, 6 0, 4 0, 30 0, 2 0, 0 Nombre de NTD/grossesses Taux de NTD (IC 95) Différence de prévalence (IC 95) 0, 12 Dolutégravir au moment de la conception 0, 10 0, 05 0, 04 0, 03 Tout ARV hormis Éfavirenz au moment Introduction dolutégravir au moment de la conception de dolutégravir de la conception pendant la grossesse 0, 09 0, 08 Patientes séronégatives 5/1 683 15/14 792 3/7 959 1/3 840 70/89 372 0, 30 % (0, 13 -0, 69) 0, 10 % (0, 06 -0, 17) 0, 04 % (0, 01 -0, 11) 0, 03 % (0, 0 -0, 15) 0, 08 % (0, 06 -0, 10) Réf. 0, 20 % (0, 01 -0, 59) 0, 26 % (0, 07 -0, 66) 0, 27 % (0, 06 -0, 67) 0, 22 % (0, 05 -0, 62) ➜ Une incidence des NTD revue à la baisse mais un risque potentiel – bien que faible – qui doit être pris en compte chez les femmes en âge de procréer La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après Zash R et al. , abstr. MOAX 0105 LB, actualisé

Comorbidités 6 Prise de poids sous DTG : données à S 96 des essais ADVANCE et NAMSAL (1) • NAMSAL : 614 Pv. VIH au Cameroun ; traitement par DTG + TDF/3 TC ou EFV 400 mg + TDF/3 TC : + 5 kg (DTG) versus + 3 kg (EFV) (p < 0, 001) • ADVANCE : 1 053 Pv. VIH en Afrique du Sud ; traitement par DTG + TAF/FTC, DTG + TDF/FTC ou EFV/TDF/FTC 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV *** + 5 kg * + 3 kg 0 4 n= + 10 kg *** Changement moyen de poids (kg) ADVANCE, changement moyen de poids chez les femmes à S 96 549 531 12 24 36 48 Semaines 60 72 514 488 474 459 441 359 84 276 96 175 * p < 0, 05 ; *** p < 0, 001 La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après Hill A et al. , abstr. MOAX 0102 LB, actualisé

Comorbidités 7 Prise de poids sous DTG : données à S 96 des essais ADVANCE et NAMSAL (2) Évolution du poids en pourcentage entre l’inclusion et S 96 chez les femmes Participants (%) TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV 100 100 80 80 80 60 60 60 40 40 40 20 20 20 0 n= TDF/FTC + DTG 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines 181 176 170 163 158 152 128 101 73 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines 165 155 147 144 138 116 93 ≥ 20 % de perte ≥ 10 % de prise de poids ≥ 10 % de perte 60 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines 162 147 139 137 129 125 102 80 50 ± 10 % ≥ 20 % de prise de poids ➜ Un traitement par DTG en 1 re ligne est associé à une prise de poids chez les hommes et les femmes ➜ L’augmentation du poids sous DTG chez les femmes semble plus importante lorsque le TAF est associé (ADVANCE) La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après Hill A et al. , abstr. MOAX 0102 LB, actualisé

Comorbidités 8 Cohorte suisse : fonction rénale après switch de TDF vers TAF (1) • 48 et 51 ans d’âge médian • Plus de femmes (32 versus 24 %) et d’africains (20 versus 13 %) dans le groupe TDF Répartition des DFGe à l’inclusion dans les 2 groupes TAF et TDF < 60 m. L/min 23 (2 %) < 60 m. L/min 171 (7 %) 60 -89 m. L/min 389 (35 %) 60 -89 m. L/min 1 081 (48 %) • Plus de patients avec ostéoporose dans le groupe TAF (7 versus 3 %), probable motif de switch • DFGe à l’inclusion plus bas dans le groupe TAF ≥ 90 m. L/min 701 (63 %) ≥ 90 m. L/min 1 155 (48 %) TAF La Lettre de l’Infectiologue TDF IAS 2019 - D’après Surial B et al. , abstr. MOAB 0205, actualisé

Comorbidités 9 Cohorte suisse : fonction rénale après switch de TDF vers TAF (2) TAF e. GFR ≥ 90 m. L/min e. GFR 60 -89 m. L/min TAF : − 1, 7 m. L/min (− 2, 7 ; − 0, 8) TDF : − 1, 7 m. L/min (− 2, 4 ; − 1, 0) e. GFR < 60 m. L/min 10 TAF : 1, 5 m. L/min (0, 5 ; 2, 5) TDF : − 0, 9 m. L/min (− 1, 8 ; − 0, 4) 10 5 5 5 0 0 0 -5 -5 -5 10 (m. L/min) TDF -10 0 6 12 18 TAF : 4, 1 m. L/min (1, 6 ; 6, 6) TDF : − 5, 8 m. L/min (− 9, 3 ; − 2, 3) -10 0 6 12 18 Temps (mois) ➜ Le switch de TDF vers TAF est particulièrement bénéfique pour les patients avec une fonction rénale altérée (< 60 m. L/min) ➜ Légère diminution de la protéinurie sous TAF (médiane − 5, 2 mg/mmol) La Lettre de l’Infectiologue IAS 2019 - D’après Surial B et al. , abstr. MOAB 0205, actualisé

Comorbidités 10 Étude espagnole VACH en vraie vie : DFGe après switch F/TDF vers F/TAF Valeurs moyennes prédictives du DFGe post-switch vers F/TAF (n = 340) • 340 patients : 81 % d’hommes et 35 % > 50 ans • À l’inclusion : ➜ 12 mois après le switch pour F/TAF, les patients avec un DFGe < 90 m. L/min/ 1, 73 m 2 ont une amélioration de 2, 1 % du DFGe (de 79, 6 à 81, 3 m. L/min/1, 73 m 2) ➜ Un gain qui se poursuit après les 12 mois post-switch La Lettre de l’Infectiologue 100 DFGe moyen (valeur prédictive) – DFGe à 96 m. L/min/1, 73 m 2 – 37 % des patients avec DFGe < 90 m. L/min/1, 73 m 2 DFGe EPI initial (tous) DFGe EPI initial (< 90 m. L/min/1, 73 m 2) 95 90 85 80 75 Inclusion 6 12 18 Mois sous F/TAF 24 IAS 2019 - D’après Teira R et al. , abstr. TUPEB 209, actualisé

Comorbidités 11 Doravirine (DOR) et prise de poids (1) • Analyse (post-hoc - S 96) poolée des études de phase II (P 007) et III (DRIVEFORWARD et DRIVE-AHEAD) chez les patients naïfs de traitement : – Évolution du poids et de l’IMC Caractéristiques initiales Groupe DOR (n = 855) Groupe DRV/r (n = 383) Groupe EFV (n = 472) ge (années), moyen (DS) 34, 5 (10, 6) 35, 7 (10, 7) 33, 2 (9, 8) Femmes, n (%) 132 (15, 4) 57 (14, 9) 60 (12, 7) Origine ethnique, n (%) Caucasiens Noirs ou afro-américains Asiatiques Autres 542 (63, 4) 170 (19, 9) 71 (8, 3) 280 (73, 1) 88 (23, 0) 7 (1, 8) 257 (54, 4) 85 (18, 0) 67 (14, 2) 63 (13, 3) Hispaniques ou latino-américains, n (%) 234 (27, 4) 86 (22, 5) 136 (28, 8) CV ≤ 100 000 copies/m. L, n (%) 664 (77, 7) 309 (80, 7) 358 (75, 8) 410 (19 - 1 822) 393 (19 -1 303) 394 (19 -1 452) Poids (kg), moyen (DS) 74, 8 (16, 3) 75, 8 (14, 8) 74, 4 (15, 5) IMC kg/m 2, moyen (DS) 24, 8 (4, 9) 24, 8 (4, 1) 24, 6 (4, 6) Taux de CD 4 (/mm 3), médian (extrêmes) La Lettre de l’Infectiologue EACS 2019 - D’après Orkin C et al. , abstr. PS 3/2, actualisé

Comorbidités 12 Doravirine (DOR) et prise de poids (2) Pourcentage estimé de patients avec prise de poids ≥ 10 % DOR combinés DRV + r 2, 8 (– 1, 5; 7, 1) 80 2, 4 (– 1, 8; 6, 7) 60 40 20 EFV combinés – 1, 2 (– 5, 5; 3, 1) 2, 2 (– 2, 9; 7, 3) 8, 6 15, 8 6, 4 16, 9 6, 1 13 0 20 0, 6 (– 4, 5; 5, 6) 0, 4 (– 3, 1; 3, 9) 11, 4 11, 1 15, 8 7, 9 15, 3 14, 2 S 96 S 48, p S 96, p Variable S 48, p S 96, p Traitement 0, 347 0, 168 Traitement 0, 172 0, 773 < 0, 001 0, 126 Région 0, 070 0, 873 Sexe 0, 134 0, 079 Sexe 0, 047 0, 561 Origine ethnique 0, 419 0, 443 Origine ethnique 0, 956 0, 961 ge 0, 630 0, 089 ge 0, 783 0, 743 Poids initial 0, 682 0, 149 IMC initial 0, 245 0, 088 IMC initial 0, 068 0, 138 CD 4 initiaux 0, 002 CD 4 initiaux < 0, 001 CV initiale 0, 016 0, 010 CV initiale < 0, 001 Faible gain de poids à S 96 dans tous les bras de traitement – ➜ 1, 7 (– 2, 9; 6, 2) 3, 5 (– 0, 2; 7, 2) 60 40 EFV combinés Variable Région ➜ 80 DRV + r 0 S 48 ➜ DOR combinés 100 Participants (%) 100 Pourcentage estimé de patients avec changement de classe d’IMC En moyenne : +1, 5 kg (DOR) versus +1 kg (EFV) Un faible taux initial de lymphocytes CD 4 et une CV élevée sont associés à un gain ≥ 10 % et une augmentation de l’IMC Limites : post-hoc, peu de femmes (15 %) et d’afro-américains (20 %), pas de comparaison avec INI La Lettre de l’Infectiologue EACS 2019 - D’après Orkin C et al. , abstr. PS 3/2, actualisé

Comorbidités 13 Étude ADVANCE (1) • Analyse DEXA des modifications de la composition corporelle : TAF/FTG+DTG versus TDF/FTC+DTG et TDF/FTC/EFV Hommes 12 TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV 10 8 Femmes 12 6 Moyenne de modification du poids (kg) à S 96 +6 kg 4 +3 kg 2 +1 kg 0 TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV 10 8 6 +5 kg 4 +3 kg 2 0 -2 -2 0 4 12 n = 430 418 403 24 36 387 376 48 60 Semaines 374 369 72 84 96 356 306 243 0 4 n= 8 6 4 2 S 48 +2, 7 kg (70 % masse grasse) +5, 9 kg (59 % masse grasse) +0, 7 kg (100 % masse grasse) S 96 +3, 5 kg (74 % masse grasse) +1, 2 kg (100 % masse grasse) 0 TAF/FTC + DTG (n = 111) ➜ ➜ TDF/FTC + TDF/FTC/EFV TAF/FTC + DTG (n = 117) DTG (n = 128) (n = 69) TDF/FTC + TDF/FTC/EFV DTG (n = 77) (n = 74) 24 36 561 546 48 60 Semaines 530 516 72 84 96 500 439 347 Modifications dans la composition corporelle en masse maigre et grasse (femmes) Masse maigre membres Masse maigre tronculaire Masse grasse des membres Masse grasse tronculaire Modification du poids (kg) 10 12 622 604 586 Modifications dans la composition corporelle en masse maigre et grasse (hommes) +5, 1 kg (53 % masse grasse) +9 kg 10 8 +6, 3 kg (76 % masse grasse) 6 4 2 S 48 +3, 4 kg (74 % masse grasse) +1, 6 kg (100 % masse grasse) +8, 3 kg (74 % masse grasse) +5, 3 kg (74 % masse grasse) S 96 +3, 4 kg (91 % masse grasse) 0 TAF/FTC + DTG (n = 157) TDF/FTC + TDF/FTC/EFV TAF/FTC + DTG (n = 137) DTG (n = 157) (n = 93) TDF/FTC + TDF/FTC/EFV DTG (n = 79) (n = 91) Le DTG en 1 re ligne chez des Africains est associé à une prise de poids + obésité tronculaire et des membres Prise de poids plus importante chez les femmes et en cas d’association avec TAF/FTC versus TDF/FTC La Lettre de l’Infectiologue EACS 2019 - D’après Moorhouse M et al. , abstr. PS 3/3, actualisé

Comorbidités 14 Étude ADVANCE (2) • Analyse DEXA des modifications de la densité minérale osseuse (DMO) Variation de la DMO rachis S 48 S 96 S 0 Variation moyenne (%) S 0 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 Variation de la DMO hanche TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV * *p < 0, 001 n = 1 037 904 * 514 S 48 S 96 0 TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV -1 -2 -3 * -4 * *p < 0, 001 -5 * -6 n = 1 036 905 514 FRAX : risque de fracture majeure ostéoporotique : tous patients ≥ 40 ans 0, 6 TAF/FTC + DTG TDF/FTC/EFV Risques (%) 0, 5 0, 4 0, 3 0, 17 % *p < 0, 05 0, 2 0, 12 % 0, 0 S 0 n = 187 La Lettre de l’Infectiologue ➜ Meilleure tolérance osseuse de TAF/FTC + DTG par rapport aux 2 autres stratégies ➜ Les événements fracturaires étaient rares et probablement non ostéoporotiques, et les pourcentages de perte osseuse faibles dans cette population jeune 0, 36 % S 48 S 96 170 99 * n. s. * EACS 2019 - D’après Moorhouse M et al. , abstr. PS 4/3, actualisé

Femmes et antirétroviraux 15 TAF/FTC chez la femme : données poolées de 5 études (1) Filles et femmes en succès virologique 6 -11 ans 12 -17 ans 18 -49 ans Étude 1474 B/F/TAF (n = 27) Femmes naïves de traitement ≥ 50 ans 18 -49 ans Étude 4449 Étude 1961 ≥ 50 ans Études 1489 -1490 B/F/TAF (n = 32) B/F/TAF (n = 191) Comparateurs (n = 196) B/F/TAF (n = 45) Comparateurs (n = 40) B/F/TAF (n = 11) B/F/TAF (poolés) (n = 54) DTG/ABC/3 TC (1489) (n = 22) DTG + FTC/TAF (1490) (n = 29) B/F/TAF (poolés) (n = 15) DTG/ABC/3 TC (1489) (n = 11) DTG + FTC/TAF (1490) (n = 8) Caractéristiques à l’inclusion ge, années (min, max) 6, 11 12, 17 21, 49 20, 49 50, 63 65, 74 20, 49 19, 49 50, 64 53, 68 51, 62 A-Américains (%) 24 (89) 21 (68) 72 (38) 70 (36) 19 (44) 13 (33) 1 (9) 26 (48) 17 (77) 18 (62) 7 (47) 6 (55) 6 (75) Caucasiens (%) 1 (4) 1 (3) 56 (29) 52 (27) 10 (23) 15 (38) 10 (91) 19 (35) 5 (23) 6 (21) 6 (40) 5 (45) 1 (13) Asiatiques (%) 2 (7) 8 (26) 43 (23) 46 (23) 5 (12) 8 (20) 0 0 0 1 (3) 0 0 2 (6) 20 (10) 28 (14) 9 (21) 4 (10) 0 9 (17) 0 4 (14) 2 (13) 0 1 (13) CV < 50 cp/m. L (%) 26 (96) 31 (97) 181 (95) 187 (95) 43 (100) 38 (95) 47 (87) 20 (91) 25 (86) 14 (93) 10 (91) 7 (88) Résistances sous traitement 0 0 0 1 0 0 0 0 EI en rapport avec le traitement, tous grades (%) 7 (26) 1 (3) 17 (9) 11 (6) 3 (7) 2 (5) 10 (19) 10 (45) 6 (21) 1 (7) 4 (36) 2 (25) 0 1 (3) 10 (5) 11 (6) 1 (2) 3 (8) 7 (13) 2 (9) 5 (17) 0 1 (9) 2 (25) Arrêts pour EI (%) 1 (4) 0 0 0 1 (5) 0 0 0 1 (13) Anomalies biologiques de grade 3/4 (%) 7 (26) 13 (41) 36 (19) 42 (21) 5 (12) 6 (15) 9 (17) 5 (23) 2 (7) 3 (21) 3 (27) 3 (38) Autres (%) Évolution à S 48 EI grade 3/4 (%) La Lettre de l’Infectiologue EACS 2019 - D’après Orkin C et al. , abstr. PS 7/6, actualisé

Femmes et antirétroviraux 16 TAF/FTC chez la femme : données poolées de 5 études (2) • Efficacité virologique (CV < 50 copies/m. L) et résistance à S 48 Succès virologique 97 95 95 Naïves de traitement 100 95 100 80 60 40 20 0 57/ 59 181/ 187/ 191 196 6 -17 ans 18 -49 ans B/F/TAF 43/ 43 38/ 40 50 -64 ans 11/ 11 Proportion de patients (%) 100 87 93 88 89 80 60 40 20 0 65 -75 ans 47/ 45/ 54 51 14/ 15 18 -49 ans Comparateur 17/ 19 50 -68 ans B/F/TAF Comparateur ➜ Aucune émergence de mutation de résistance sous traitement par B/F/TAF EI Succès virologique Participants Naïfs d’ARV 6 -17 ans (n = 59) 18 -49 ans (n = 191) 50 -75 ans (n = 54) 18 -49 ans (n = 54) 50 -68 ans (n = 15) EI tous grades (%) 78 63 80 85 80 EI en rapport avec le Tt (%) 14 9 6 19 7 Arrêts pour EI, n 1 0 0 La Lettre de l’Infectiologue EACS 2019 - D’après Orkin C et al. , abstr. PS 7/6, actualisé

Femmes et antirétroviraux 17 TAF/FTC chez la femme : données poolées de 5 études (3) DFGe : variation médiane depuis l’inclusion à S 48 Naïves de traitement n = 59 0 -16, 0 -20 6 -17 ans B/F/TAF 10 n = 184 n = 43 -1, 8 -1, 4 -3, 0 -10 -20 18 -49 ans 50 -64 ans 65 -75 ans Succès virologique 40 Variation du poids (kg) n = 11 0 Variation du poids entre l’inclusion et S 48 et S 144 p < 0, 001 20 E/C/F (TAF/TDF) ou ATV + RTV + F/TDF 0 -10 -20 La Lettre de l’Infectiologue 65 -75 ans -10 -5, 2 -4, 9 18 -49 ans 50 -68 ans -20 p = 0, 79 p = 0, 54 p = 0, 69 20 0 18 -64 ans n = 14 30 10 S 48 n = 49 0 p = 0, 79 10 -30 10 Naïves de traitement 40 B/F/TAF 30 Variation du DFGe (m. L/min) Variation du DFGe (m. L/min/1, 72 m 2) 10 Variation du DFGe (m. L/min) Succès virologique -30 S 144 S 48 18 -64 ans 65 -75 ans B/F/TAF DTG/ABC/3 TC DTG + F/TAF EACS 2019 - D’après Orkin C et al. , abstr. PS 7/6, actualisé