Chapitre III Comorbidits et grossesses Julien Gere Chambry
Chapitre III Comorbidités et grossesses Julien Gere (Chambéry) Anne-Marie Guennoc (Tours) Sophie Pittion-Vouyovitch (Nancy) La Lettre du Neurologue
Comorbidités et grossesses 24 Vaccins et risque de SEP Données de l’assurance maladie bavaroise : 11 millions de personnes • Étude d’un lien entre les vaccins contre : encéphalite à tiques, HPV, pneumocoque, méningocoque, grippe, hépatite A, hépatite B, VZV, ROR, Clostridium difficile, DTP, Haemophilus, et la SEP, la maladie de Crohn et le psoriasis ➜ Inexistant pour la SEP (OR < 1 significatif) La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 – D’après Hapfelmeier A et al. , abstr. 145, actualisé
Comorbidités et grossesses 25 Comorbidités : pathologies neurovasculaires Registre suédois des patients SEP • Dans les 10 années qui précèdent le diagnostic – Augmentation des consultations pour AVC (x 3), AIT (x 2), pathologie vasculaire périphérique (x 1, 5) • Après le diagnostic de SEP, augmentation de l’incidence – – – AIT : x 1, 59 Insuffisance cardiaque : x 1, 36 Infarctus et événements cardiaques majeurs : x 1, 33 Risque de bradycardie : x 2, 26 En particulier chez les patients jeunes • Après le diagnostic : augmentation des prescriptions de diurétiques, hypolipémiants et calcium bloquants La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 – D’après Piehl F et al. , abstr. 148, actualisé
Comorbidités et grossesses 26 Facteurs environnementaux : tabac Augmentation du risque : femmes : OR = 1, 4, hommes : OR = 1, 8 • Augmente avec la dose • Ne diminue pas les 10 premières années après l’arrêt • Est lié au tabagisme mais pas au tabac (exemple du “snuff”, tabac à priser, suédois) • Serait responsable à lui seul de 20 % des SEP • Serait responsable à lui seul de 41 % des SEP avec un HLA “favorisant” Solvants organiques et tabac • Sans tabac : OR = 1, 4 • Avec tabac : OR = 6, 5 La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 – D’après Alfredsson L et al. , abstr. 79, actualisé
Comorbidités et grossesses 4 Syndrome d’apnée obstructive et SEP Un lien avec l’évolution de la maladie ? Fréquence des SAOS plus élevée si SEP (58 %) • Étude israélienne : 58 patients SEP (2 groupes de 29 patients avec ou sans SAOS) avec enregistrement ventilatoire et IRM – Corrélation positive entre le nombre de lésions infratentorielles (tronc cérébral-pont) avec l’index d’hypopnées-apnées – Corrélation positive entre la mesure de la largeur du 3 e ventricule et l’index d’hypopnées-apnées risque de progression de l’atrophie cérébrale plus important chez les patients ayant un SAOS – Groupe avec SAOS : âge et IMC significativement plus élevés (EDSS similaire) • Étude canadienne : amélioration significative du score de fatigue à 3 mois avec appareillage des SAOS ➜ La présence de lésions infratentorielles serait à l’origine d’une nouvelle comorbidité pouvant participer à la fatigue et favoriser une progression de la maladie La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Levit E et al. , P 419, Trojan D et al. , abstr. 318, actualisés
Comorbidités et grossesses Grossesse et SEP : un événement à planifier 1, 4 Quelles précautions pour la mère ? 1, 2 0, 8 – Absence de poussée l’année précédant la grossesse – Poursuivre un traitement jusqu’à la conception ou le début de la période de gestation à étudier en fonction du risque potentiel toxique de chaque traitement sur le fœtus – Reprendre rapidement un traitement après l’accouchement La Lettre du Neurologue 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 1 2 3 4 Avant Pendant Après Trimestre (grossesse) Probabilité de temps de progression selon une courbe de survie Kaplan-Meier – Pour le natalizumab : poursuivre le traitement jusqu’à la conception prévient la progression du handicap dans les 4 ans post-grossesse Arrêt avant conception Arrêt après conception et reprise immédiate en post-partum Groupe contrôle 1, 0 • Risque de poussées en post-partum diminué si • Risque de progression du handicap en postpartum varie selon les études et particulièrement dans le cas de SEP actives ou sous traitement de 2 e ligne, et si EDSS élevé avant la grossesse 5 Évolution du handicap Approche protective soit arrêt du NTZ après conception Approche conservatrice avec arrêt du NTZ avant conception Années ECTRIMS 2019 - D’après Portaccio E et al. , abstr. 19, Levit E et al. , P 419 et Portaccio E et al. , P 410, actualisés
Comorbidités et grossesses 6 Grossesse et SEP : quelles précautions pour le fœtus ? (1) IFN Animal Exposition 1 er trimestre Exposition grossesse Recommandations Fausses couches Pas de risque (n > 2 500) Pas de risque (n < 100) Jusqu’à conception ou plus au cas par cas Pas de risque (n > 2 500) Pas de risque (n = 216) Jusqu’à conception ou plus au cas par cas AG DMF Petit poids Tératogénicité Pas de risque pour l’instant (n = 300) Rares cas Arrêt avant conception ou juste après TRF Tératogénicité Possible augmentation du risque d’avortement Pas de tératogénicité (n = 208) Rares cas Procédure d’élimination Vérification du taux sanguin avant arrêt de la contraception La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Hellwig K et al. , abstr. 20, actualisé
Comorbidités et grossesses 7 Grossesse et SEP : quelles précautions pour le fœtus ? (2) Animal Exposition 1 er trimestre Exposition grossesse Recommandations NTZ Fausses couches Risque d’avortement ou tératogénicité à suivre (n = 494) Risque d’anémie, thrombopénie à la naissance Petit poids? (n = 53) Poursuite du traitement à évaluer selon risque maternel, surveillance néonatale FTY Tératogénicité Effet sur la reproduction Discrète augmentation du risque tératogène (n > 700) Pas de risque mais n = 17 Arrêt de la contraception 2 mois après l’arrêt du traitement Déplétion en cellules B Pas de risque mais n < 150 Prématurité Perturbation cellule B Poids ? Conception suite perfusion à discuter selon le risque maternel Anti. CD 20 ➜ Manque de données et recul pour de nombreux traitements encore La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Hellwig K et al. , abstr. 20, actualisé
Comorbidités et grossesses 8 Anti-CD 20 et grossesse dans les affections neurologiques auto-immunes (1) • Série allemande de 67 patientes : 43 SEP-RR, 3 SEP-PP, 1 SEP-SP, 15 NMOSD, 1 myasthénie et 4 autres affections inflammatoires du SN Caractéristiques des patientes à l’inclusion > 6 mois avant DCM < 6 mois avant DCM Après DCM (pendant la grossesse) 6 50 11 ge à la conception, moyenne (± SD), années 26, 91 (3, 16) 31, 62 (5, 17) 30, 93 (7, 00) IMC, moyenne (± SD), kg/m² 22, 72 (2, 12) 23, 86 (5, 79) 25, 12 (5, 28) Durée de la maladie, moyenne (± SD), années 4, 12 (6, 07) 6, 32 (15, 58) 3, 16 (3, 07) 1 (0 -5) 2 (0 -8) 2 (0 -6) 6/0 32/18 4/7 7, 5 (1 -20) 3 (1 -20) 2 (1 -9) 1, 76 (0, 55 -7, 94) 0, 83 (0, 02 -11, 5) 0, 36 (0, 23 -6, 74) n Nombre de traitements de fond antérieurs au RTX/OCR, médiane (IC 95) Exposition RTX/OCR, n Nombre de cycles RTX/OCR, médiane (IC 95) Suivi post-partum, médiane (IC 95), années • 42 grossesses sont survenues après rituximab et 25 après ocrélizumab • 11 femmes ont été exposées au rituximab/ocrélizumab après le dernier cycle menstruel (DCM) (moyenne : 72 ± 56 jours) La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Hellwig K et al. , P 412, actualisé
Comorbidités et grossesses 9 Anti-CD 20 et grossesse dans les affections neurologiques auto-immunes (2) Résultats > 6 mois avant DCM < 6 mois avant DCM Après DCM (pendant la grossesse) 6 50 11 Grossesses en cours, n (%) 1 (16, 67) 17 (34) 3 (27, 27) Naissances vivantes, n (%) 5 (100) 27 (81, 82) 6 (75) Avortements spontanés, n (%) 0 4 (12, 12) 1 (12, 5) Avortements volontaires, n (%) 0 2 (6, 06) 1 (12, 5) Anomalies congénitales, n (%) 0 1 (3, 03)1 0 Prématurés, n (%) 0 0 3 (50) 40, 57 (0, 88) 39, 84 (1, 66) 37, 97 (3, 52)2 3 335 (438, 95) 3 389, 23 (567, 05) 2 656 (689, 77)2 6 44 8 5 (100) 17 (56, 67) 1 (20, 00) Patientes avec poussée(s) pendant la grossesse, n (%) 0 1 (3, 34) 2 (40, 00) Patientes avec poussée(s) dans les 6 mois du PP, n (%) 0 3 (17, 65) 0 n ge gestationnel moyen (± SD), semaines Poids de naissance moyen (± SD), grammes Patientes SEP-RR/NMOSD, n Suivi post-partum à 6 mois, n (%) 1 Avortement volontaire dû à hydrops fœtal ; 2 Incluant les 3 naissances prématurées ; PP: post-partum. ➜ Dans cette série de cas de patientes SEP ou NMOSD : contrôle satisfaisant de l’activité de la maladie ➜ Taux de naissances prématurées chez les patientes exposées au RTX/OCR après le DCM : plus élevé que celui attendu La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Hellwig K et al. , P 412, actualisé
Comorbidités et grossesses 10 Anti-CD 20 et grossesse dans les affections neurologiques auto-immunes (3) ➜ Le rituximab et l’ocrélizumab pourraient représenter une alternative thérapeutique intéressante pour les femmes atteintes de maladies autoimmunes neurologiques ayant un désir de grossesse, les molécules étant éliminées dans les 4 à 6 mois suivant l'exposition, mais avec persistance de l’effet biologique ➜ Néanmoins, les RCP actuels recommandent un arrêt de 12 mois entre la dernière perfusion et l’arrêt de la contraception ➜ Nécessité d'informations complémentaires sur l'issue de la grossesse, les infections pendant la grossesse et l'activité de la maladie La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Hellwig K et al. , P 412, actualisé
Comorbidités et grossesses 11 Rituximab et grossesse (1) Étude de cohorte rétrospective de femmes traitées par rituximab avant ou pendant la grossesse : Suède (2011 -2016) et sud de la Californie (KPSC : Kaiser Permanente Southern California) (2016 -2019) • Données de SEP, grossesses et nouveau-nés issues des registres suédois de la SEP et des naissances, et des dossiers de santé électroniques pour la KPSC Caractéristiques à l’inclusion : patientes avec une activité de la maladie en lien avec la grossesse (poussée(s) pendant la grossesse et/ou le post-partum) et sans activité de la maladie, médiane (IC) Pas de différence significative entre les 2 groupes Total (103 grossesses) Maladie active (8 grossesses) Maladie non active (95 grossesses) 2, 0 (1 -13) 2, 5 (1 -6) 2, 0 (1 -13) 4, 3 (-7, 1 -33, 8) 5, 4 (0, 1 -23, 0) 4, 2 (-7, 1 -33, 8) 1 500 (100 -8 000) 1 500 (1 000 -5 000) 1 500 (100 -8 000) 31 (22 -44) 30 (26 -44) 31 (22 -41) Nombre de poussées dans les 2 ans avant la conception 0 (0 -5) 0 (0 -2) 0 (0 -5) Nombre de poussées sous RTX avant la conception 0 (0 -1) Nombre de perfusions de RTX avant l’accouchement Délai entre la dernière perfusion de RTX et la conception, mois Dose cumulative avant la conception, mg ge à l’accouchement, années La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Fink K et al. , P 413, actualisé
Comorbidités et grossesses 12 Rituximab et grossesse (2) • Activité de la maladie pendant la grossesse et le post-partum – 103 grossesses (98 patientes) avec 2 paires de jumeaux exposées au rituximab avant l'accouchement (+ 1 grossesse exclue due au rebond du natalizumab) • • • 47 patientes (45 %) sont passées de fingolimod ou natalizumab au rituximab 59 grossesses (57 %) ont été exposées au rituximab dans les 6 mois précédant la conception et 6 pendant la grossesse 8 femmes ont présenté des poussées pendant la grossesse (n = 2) ou dans le post partum (n = 7) • Issues de la grossesse et du nourrisson après exposition au rituximab avant et pendant la grossesse – Parmi les 106 nouveau-nés • • 93 (87, 7 %) nés à terme et normaux Résultats défavorables : 2 malformations majeures, 1 mort né, 1 décès néonatal (jumeau prématuré) ; 6 prématurés ; 2 petits pour l'âge gestationnel et 2 avec d'autres événements indésirables au cours de la période post-natale ➜ Pas d’augmentation des taux d’issues défavorables des grossesses chez les femmes traitées par RTX avant la G comparée au taux d’incidence nationaux ➜ Taux de poussées pendant la grossesse et le post-partum diminués comparativement aux études de cohorte La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Fink K et al. , P 413, actualisé
Comorbidités et grossesses 13 Ocrélizumab et grossesse (1) Mise à jour des résultats des grossesses chez des femmes traitées par ocrélizumab dans les essais thérapeutiques et après commercialisation (jusqu’au 31 mars 2019) • 362 grossesses exposées à l’OCR (fœtus considéré comme exposé in utero si dernière perfusion dans les 3 mois suivant la conception ou pendant la grossesse ou si la date était inconnue) – 267 SEP (essais thérapeutiques : 78 et après commercialisation : 189) ; 33 PR ou LED ; 62 non renseignés Exposition maternelle pendant la grossesse chez les patientes SEP Exposition in utero (n = 118) Non exposition in utero (n = 47) Exposition in utero non connue (n = 102) Total (n = 267) Résultats n (%) Grossesses en cours 36 (31) 17 (36) 33 (32) 86 (32) Naissances vivantes - Nouveau-nés en bonne santé - Prématurésa 31 (26) 27 (23) 4 (3) 18 (38) 17 (36) 1 (2) 13 (13) 0 62 (23) 57 (21) 5 (2) Avortements volontaires 17 (14) 4 (9) 4 (4) 25 (9)b Avortements spontanés 4 (3) 2 (4) 4 (4) 10 (4)b Grossesses extra-utérines 1 (1) 1 (2) 1 (1) 3 (1) Mort-nés 1 (1) 0 0 1 (< 1) 28 (24) 5 (11) 47 (46) 80 (30) Résultats non connusc a Naissances prématurées avec anomalies ; b Pas d’anomalie reportée ; c Incluant les perdus de vue. La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Oreja Guevara C et al. , P 780, actualisé
Comorbidités et grossesses 14 Ocrélizumab et grossesse (2) Résultats des naissances vivantes Naissances vivantes (n = 62) Prématurés (n = 6 [10 %]) Issues favorables (n = 2 [3 %]) Issues défavorables (n = 4 [7 %]) À terme (n = 69 [47 %]) Issues favorables (n = 29 [47 %]) Fœtus exposés in utero 1 césarienne (préeclampsie) – Non lié au traitement • 1 naissance avec une maladie génétique (trisomie 21) – Comorbidités : reflux gastrique, testicule non descendu, problème de cicatrisation suite à une thoracotomie, syndrome de détresse respiratoire et retard de croissance extra-utérine – Non lié au traitement • 1 naissance avec des anomalies congénitales inhabituelles chez une mère présentant des facteurs de risque d’accouchement prématuré, ayant également reçu du NTZ et un traitement anti-infectieux pendant la grossesse. Fœtus non exposé in utero • 1 césarienne (position du siège) d'un nourrisson atteint d'un néoplasme nasopharyngé – Détails histopathologiques non connus ; enfant né également avec ictère, maladie respiratoire et faible poids à la naissance • ge gestationnel non connu (n = 27 [44 %]) Issue défavorable (n = 0) • Issues favorables (n = 26 [42 %]) Issue défavorable (n = 1 [2 %]) Fœtus exposé in utero Naissance d'un nourrisson présentant une cardiopathie congénitale, une neutropénie, une thrombocytose et une infection concomitante des voies urinaires – Pas d’information supplémentaire donnée ➜ Pas d’augmentation du risque de résultats défavorables sur la grossesse et le fœtus (incluant avortements spontanés et malformations) ➜ Pas de données sur les taux de lymphocytes B chez les nouveau-nés à la suite de l’exposition maternelle à l’OCR – Déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et lymphopénie rapportées chez les nouveau-nés de mères exposées à d’autres anticorps anti-CD 20 pendant la grossesse ➜ Nécessité du recueil des données de la grossesse et de la santé de l’enfant (jusqu’à 1 an) ➜ Femmes en âge de procréer : méthode de contraception lorsqu’elles reçoivent de l’OCR et pendant la période définie dans les documents d’étiquetage locaux après la dernière perfusion d’OCR La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Oreja Guevara C et al. , P 780, actualisé
Comorbidités et grossesses 15 Diméthyl fumarate et grossesse Registre prospectif multicentrique observationnel (analyse intermédiaire) • • • Patientes SEP exposées au DMF depuis le 1 er jour du dernier cycle menstruel avant la conception et pendant la grossesse Au 8 avril 2019 : 263 patientes incluses, âge moyen : 32 ans (± 4) 71 patientes enceintes avec suivi incomplet • Exposition DMF au 1 er trimestre (99, 6 % ; 251/252), 2 e trimestre (0, 4 %; 1/252) et 3 e trimestre (0 %) ➜ Pas d’augmentation du risque d’issues défavorables des grossesses – – – Taux d’avortements spontanés similaire à ceux des essais thérapeutiques (8 %) et inférieur au taux estimé dans la population générale (12 -16 %) Taux d’anomalies congénitales similaire à ceux observés dans la population SEP (4 %) et dans la population générale (2 -5 %) Le recrutement en cours permettra de continuer à fournir des informations essentielles sur l'exposition au DMF pendant la grossesse La Lettre du Neurologue Incidence des décès maternels et fœtaux et des anomalies congénitales Paramètres, n (%) Avortements spontanés Mort-né Grossesse molaire Décès néonatal Interruption volontaire ou thérapeutique de grossesse Grossesse extra-utérine Décès maternel Décès périnatal Mortalité infantile Malformations congénitales confirmées Défaut de fermeture du septum interventriculaire Hydronéphrose congénitale Nouveau-né prématuré avec de multiples malformations congénitales Sténose pylorique Transposition des gros vaisseaux Dysplasie de hanche unilatérale Résultats des grossesses connues (n = 214) 16 (7) 1 (0, 5) 0 0 0 7 (4) 2 1 1 1 ECTRIMS 2019 - D’après Hellwig K et al. , P 1147, actualisé
Comorbidités et grossesses 16 Issue de la grossesse chez les partenaires féminins des patients de sexe masculin traités par tériflunomide ou léflunomide (un précurseur in vivo du tériflunomide) • Tériflunomide et léflunomide : contre-indiqués chez les femmes enceintes en raison des risques potentiels pour le fœtus • Concentration de tériflunomide dans le sperme très faible chez les hommes traités, risque de toxicité embryo-fœtale via l’homme considéré comme faible • Données prospectives et rétrospectives provenant d'essais cliniques et de la mise sur le marché, conformément aux classifications EUROCAT et du programme MACDP Issue des grossesses chez les partenaires féminins des patients de sexe masculin exposés au tériflunomide ou léflunomide n (%) Naissances vivantes Prospective (n = 23) 20 (87, 0) Suivi ≥ 10 ans (n = 2 295) Rétrospective (n = 25) 17 (68, 0) Tous (n = 48) 37 (77, 1) Prospective (n = 37) 31 (83, 8) Suivi ≥ 30 ans (n = 562) Rétrospective (n = 20) 6 (30, 0) Tous (n = 57) 37 (64, 9) Prématurés(< 37 weeks) 0 0 0 1 (2, 7) 2 (10, 0) 3 (5, 3) Mort-nés Avortements spontanés Avortements volontaires GEU 0 2 (8, 7) 3 (12, 0) 4 (16, 0) 3 (6, 3) 6 (12, 5) 0 4 (10, 8) 2 (10, 0) 5 (25, 0) 2 (3, 5) 9 (15, 8) 1 (4, 3) 1 (4, 0) 2 (4, 2) 1 (2, 7) 7 (35, 0) 8 (14, 0) 0 0 0 1 (2, 7) 0 1 (1, 8) • Tériflunomide, 2 cas d'anomalies fœtales signalés : un pied plat congénital et une dysplasie congénitale de la hanche (antécédents familiaux de dysplasie congénitale de la hanche) • Léflunomide, 1 cas d'anomalie fœtale signalé : agénésie bilatérale des reins (interruption volontaire de grossesse) ➜ Aucun signal d’embryofœtotoxicité observé à l’issue de grossesses chez les partenaires féminins des patients masculins recevant du tériflunomide ou du léflunomide. Fréquence des malformations congénitales majeures déclarées de façon prospective (0 % pour tériflunomide et léflunomide) et des avortements spontanés (8, 7 % pour T et 10, 8 % pour L) inférieure ou comparable à ceux rapportés dans la population générale (malformations congénitales majeures 2 -4 %, avortements spontanés 15 -20 %) La Lettre du Neurologue ECTRIMS 2019 - D’après Vukusic S et al. , abstr. P 1146, actualisé
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