Chapitre 5 ELIMINATION DES XENOBIOTIQUES 1 1 Excrtion

Chapitre 5 ELIMINATION DES XENOBIOTIQUES 1

1. Excrétion rénale Rappel morphologique et fonctionnel. Deux reins d’environ 150 grammes. L’urine formée s’écoule via les uretères dans la vessie d’où elle est évacuée par l’urètre. . L’unité fonctionnelle du rein est le néphron subdivisé en une partie vasculaire, le glomérule, et un partie épithéliale, le tubule. . Le glomérule est une pelote de capillaires enrobée dans une capsule (capsule de Bowman). Sa fonction est la filtration du plasma (formation de l’urine primaire). Il est localisé dans le cortex rénal. . Le tubule est un long tube dans lequel s’écoule l’urine primaire. Il comporte trois principaux segments (tube contourné proximal, anse de Henle et tube contourné distal). Pour l ’essentiel, son rôle est la récupération de l’eau et des éléments vitaux non retenus par le filtre glomérulaire (réabsorption tubulaire des ions, acides aminés, sucres et protéines de faible poids moléculaire, PM < 40. 000 daltons). Il contrôle aussi le p. H et l’osmolarité de l’urine définitive. 2

Rein humain (coupe transversale) Cortex Médullaire Artère rénale Bassinet Veine rénale Uretère 3

Le néphron (glomérule et tubule) glomérule cortex tubule médullaire 4

Le glomérule assure une filtration sélective du plasma en retenant dans le compartiment vasculaire les éléments figurés (plaquettes, globules) et les protéines de haut poids moléculaire (PM > 40 k. Da). . Le glomérule fonctionne comme un filtre mécanique et électrostatique. . Le taux de filtration glomérulaire chez l’adulte est en moyenne de 120 ml/min (environ 180 litres par jour). . Des lésions glomérulaires entraînent une protéinurie riche en protéines de haut PM (protéinurie glomérulaire) 5

Le tubule est le siège de nombreux mécanismes de transport destinés à récupérer les éléments vitaux présents dans l’ultrafiltrat glomérulaire (protéines de faible poids moléculaire - PM < 40 k. Da-, acides aminés, ions, sucres) et plus de 99% de l’eau filtrée. . Les mécanismes de transport sont pour la plupart localisés dans le TCP. . Certains mécanismes de transport permettent une sécrétion tubulaire. . Des lésions tubulaires entraînent une protéinurie riche en protéines de faible PM (protéinurie tubulaire) 6

Mécanismes d’excrétion urinaire Deux mécanismes: 1. Filtration glomérulaire Efficace si : . le xénobiotique est hydrophile. pas de fixation aux protéines plasmatiques. pas d’insuffisance rénale (FG > 80 ml/min) Réabsorption (lipohile) Excrétion (hydrophile) tube contourné proximal glomérule Filtration 7

Concentration plasmatique (PM<40 k. Da) Rétention plasmatique en cas d’insuffisance rénale (relation hyperbolique) FG (ml/min) 2. Sécrétion tubulaire Mécanisme emprunté par certains acides faibles Sécrétion glomérule tube contourné proximal 8

2. Excrétion biliaire. La bile synthétisée par les hépatocytes s’écoule dans les canalicules biliaires vers l’espace porte, emportant les métabolites amphipathiques (à la fois lipophile et hydrophile) et surtout les conjugués de haut PM (> 250 Da). . Voie d’excrétion empruntée par certains métaux (ex. plomb). . L’instabilité du conjugué et sa scission dans le tube digestif peut entraîner un cycle entérohépatique, prolongeant la demi-vie du xénobiotique. cycle entérohépatique 9

canalicule veine porte biliaire artère hépatique canalicule biliaire espace porte sinusoïde hépatique veine centrolobaire 10

3. Elimination pulmonaire. Voie d’élimination empruntée par les composés volatils (métabolites ou molécules inchangées). L’élimination est proportionnelle à la ventilation pulmonaire et dans le cas de composés lipophiles inversement proportionnelle à l’indice de masse corporelle (kg/m²); elle est d’autant plus facile que la substance est peu soluble dans le sang (lipophile). Exemples: alcools, coqs cétoniques, CO, … 11

4. Autres voies d’élimination. Liées au sexe lait, œufs, fétus (composés lipophiles) . Non liées au sexe phanères (arsenic, méthymercure. . ) salive (thiocyanates) sueur 12