CHAPITRE 1 1 2 LES BIOTECHNOLOGIES DEFINITIONS ROLE

CHAPITRE 1 1 -2 LES BIOTECHNOLOGIES DEFINITIONS, ROLE, CHAMPS D’INTERVENTION

Les Biotech : qu’est-ce que c’est ?

Pourquoi les biotechnologies ?

Les biotechnologies : Ø développent des technologies diffusantes Ø développent des recherches innovantes, parfois très fondamentales, Ø emploient des post-doctorants, Ø drainent des capitaux, Ø attirent les forces de recherches de groupes industriels, Ø constituent un passage privilégié pour les nouveaux médicaments et bien d’autres activités industrielles.

Industrie des biotechnologies Le retard de la France et de l’Europe

BIOTECHNOLOGIES : EN FRANCE Les Laboratoires de recherche publics : l sont de qualité l ont des trésors potentiels dans les tiroirs Malgré cela peu ou pas d ’entreprises créées Pourquoi ? 1) Les premiers pas en France sont très difficiles è pas de business angels è pas de seed money è méfiance instinctive des chercheurs vis-à-vis du monde des affaires è pas de véritables équipes pour prendre en main les porteurs de projets, donc pas de véritable assistance 2) Lourdeur de l’administration et textes contraignants

LES BIOTECHNOLOGIES HIER

Elles regroupent : è les méthodes traditionnelles du vinaigre de la bière fabrication du pain è et les biotechnologies modernes fondées sur la génétique moléculaire et le génie génétique.

Trois bouleversements récents dans le monde biotechnologique 1) Découverte des outils moléculaires du génie génétique (65 90) • des enzymes de restriction à la PCR (Polymerase Chain Reaction) en passant par la réverse transcriptase 2) Emergence des approches génétique et moléculaire dans le champ de toutes les pathologies humaines (75 aujourd’hui) • des outils diagnostics à la compréhension physiopathologique des pathologies les plus fréquentes, en passant par la découverte de cibles potentielles pour de nouveaux médicaments « classiques » et/ou « biologiques » 3) Naissance de la biologie dite « à grande échelle » (90 aujourd’hui) • approche quantitativement beaucoup plus puissante • approche qualitativement « révolutionnaire »

ENTREPRISES de BIOTECHNOLOGIES 1) Font souvent de la recherche et parfois très fondamentale 2) Emploient de très nombreux post-doctorants 3) Drainent des capitaux très importants traditionnellement absents du champ de la biologie 4) Assainissent les rapports recherche / grandes entreprises 5) Lieu où se fait la recherche externalisée des grands groupes industriels sous forme de contrats très importants

BIOTECHNOLOGIES Ensemble des méthodes ou techniques utilisant des éléments du vivant (organismes, cellules, éléments subcellulaires ou moléculaires) pour recher, produire ou modifier des éléments ou organismes d ’origine végétale ou animale (ou non). Les biotechnologies concernent donc des procédures qui peuvent contribuer au développement de nouveaux produits ou de services et des produits déterminés.

CARACTERES STRATEGIQUES DES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIES Lieu où se développent des recherches très fondamentales contribuent au renforcement du dispositif de recherche d ’un pays emploient des doctorants, ingénieurs, etc. génèrent des emplois indirects en très grand nombre Lieu où se préparent un grand nombre de molécules ou de procédés très innovants, à très forte valeur ajoutée prise de brevets couvrant de très grand secteur un facteur de progrès pour l ’ensemble du secteur industriel une plasticité, une adaptabilité sans commune mesure avec la recherche publique ou les très grands groupes Lieu où s ’externalisent les recherches de très grands groupes génèrent des contrats et des financements très importants attirent des capitaux de sources très diverses engendrent une nouvelle race de managers proches des milieux financiers et de la recherche très fondamentale

LES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIES Un domaine où la durée qui sépare le financement initial et la mise sur le marché de produits peut être très longue (souvent > 5 ans) Activités et donc dépenses en R&D très lourdes (souvent > à 50% des ressources) Financées par : a) du capital de proximité (business angels) b) des sociétés de capital risque ou des fonds communs de placement c) l ’introduction en bourse d) l ’alliance stratégique avec de très grandes entreprises Apparaissent comme un pont et un lien très puissant entre la recherche la plus fondamentale, souvent publique, et le secteur de production privé

Biotechnologies • une rupture culturelle • un enjeu stratégique Entreprises de Biotechnologies • une forte capacité d ’adaptation et de veille technologique • une activité de recherche de très haut niveau • une source de financement importante Essentielles • à la recherche fondamentale publique • à l ’industrie

BIOTECHNOLOGIES Ensemble des méthodes ou techniques utilisant des éléments du vivant (organismes, cellules, éléments subcellulaires ou moléculaires) pour recher, produire ou modifier des éléments ou organismes d ’origine végétale ou animale (ou non). Les biotechnologies concernent donc plus des procédures qui peuvent contribuer au développement de nouveaux produits ou de services que des produits déterminés. Elles regroupent les méthodes traditionnelles (fabrication du pain, de la bière, du vinaigre, etc. ) et les biotechnologies modernes fondées sur la génétique moléculaire et le génie génétique.

PRINCIPAUX MARCHES DES BIOTECHNOLOGIES Médical Thérapeutique • médicaments à usage humain • vaccins • thérapie génique, thérapie cellulaire • « drug delivery systems » (vecteurs) Diagnostic Agriculture Biopesticides OGM : Monde animal et végétal Production alimentaire, « food processing » (transformation agro-alimentaire) Santé animale Environnement Fournitures Bioremédiation (biostimulation, biodestruction, bioaugmentation) Phytoremédiation Biofiltration Test diagnostis à usage de l ’environnement Instrumentation Fournitures de laboratoires Réactifs et autres produits similaires

Les enjeux sanitaires, sociaux et financiers de l’eau 1 re Cause de mortalité et de morbidité au monde* 3 Les investissements mondiaux En milliards de dollars par source de financement Aides publiques au Millions d’enfants (de moins de 5 ans) meurent chaque année développement du fait du manque d’accès à 9 une eau potable 14 1 2, 4 1/3 De la population mondiale vit en zone de stress hydrique** 4 48 Milliard d’individus n’ont pas accès à l’eau potable Milliards d’individus ne bénéficient pas de structures d’assainissement fiables Multinationales Secteur privé national, y compris les communautés Gouvernements et secteur public national milliards de dollars Total 75 par an * de façon directe ou indirecte ** Ressources utilisables en eau inférieures aux besoins d ’un pays Source : Ministère des Affaires Etrangères rapport interministériel

LES BIOTECHNOLOGIES AUJOURD’HUI : moléculaires (génie génétique) et cellulaires (cellules souches)

Les Biotechnologies Une véritable industrie

Les trois grandes étapes de la biologie moderne 1) Découverte de l’ADN (1943 -1953), molécule universelle, commune à presque toutes les espèces vivantes, support de l’information génétique, la bande magnétique qui contient toutes les instructions pour transformer une cellule, l’œuf, en être vivant organisé et fonctionnel. 2) Découverte des outils du génie génétique (1960 -1988) qui permettent de couper précisément l’ADN et de replacer ce fragment dans une autre molécule d’ADN (transfert de gène). 3) Développement de la biologie moléculaire (1970 -1990) qui permet de comprendre le fonctionnement de l’ADN (quand, comment, dans quelle cellule, à quel niveau un gène est exprimé) et de la biologie à grande échelle (1990 -? ) qui nous permet de comprendre le vivant dans sa complexité. Les biotechnologies acquièrent une puissance, une spécificité, une adaptabilité, un champ d’application médical, agricole, industriel, qui se traduisent par la formule La biologie sera la science du 21ème siècle

Enjeux Economiques et Industriels des Biotechnologies Concernent : 1 - L’industrie pharmaceutique 2 - L’agriculture, agrochimie, agroalimentaire 3 - Les industries de l’environnement 4 - Les matériaux 5 - L’instrumentation 6 - La chimie lourde 7 - L’énergétique 6 - L’informatique ?

Les applications multiformes des biotechnologies Antibiotiques Hormones Vaccins Anticorps Diagnostics Vitamines Industrie alimentaire ◤ Production de médicaments ▼ Protéines Arômes Edulcorant Conservateurs Epaississants Protéines Acides aminés Vitamines Fourrage Protection biologique des végétaux Plantes résistantes ◥ Agriculture « L’usine cellulaire » ◣ Enzymes détergentes Tensio-actifs biologiques Acides organiques Biopolymères Lubrifiants Biocatalyseurs Cosmétiques ▲ Auxiliaires Conversion de Matériaux bruts Enzymes (par exemple pour séparation de l’amidon de la cellulose, des graisses, des protéines) Conservation du sucre ◢ Energie, protection de l’environnement Traitement des effluents Traitement des déchets Assainissement des sols Biogaz Fuel Source : LEEM Les Echos – 01/04/04

La diversité des Biotechnologies 24

La diversité des biotechnologies Les biotechnologies rouges (médicales) Ø Identifications de cibles – médicaments spécifiques ciblés Ø Antibiotiques, hormones, vaccins, vitamines, facteurs de croissances Ø Interferon, anticorps monoclonaux, facteurs sanguins Ø Diagnostics, pronostics Ø Organes bio-artificiels Ø Thérapie génique Ø Thérapie cellulaire Les biotechnologies vertes (agricoles) Ø Protéines, acides aminés, vitamines Ø Bioprotection des végétaux, plantes résistantes, reproduction (clonages) Ø Biopesticides Ø Alicaments

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I- Pharmacologie I-1 Apport en pharmacologie classique I-1 -1 : Identification de nouvelles cibles moléculaires pertinentes pour le traitement des pathologies humaines et la découverte de nouveaux médicaments ○ Approche génétique des maladies génétiques rares, monogéniques : - Maladies neuromusculaires, drépanocytose, progéria, déficits immunitaires, Huntington, mucoviscidose, etc…

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-1 -1 : Identification de nouvelles cibles moléculaires pertinentes pour le traitement des pathologies humaines et la découverte de nouveaux médicaments Approche génétique des maladies fréquentes : gènes de prédisposition impliqués dans ces pathologies : Ø○ §- Cancer : oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs, etc… § Neuropathologies : Parkinson, Alzheimer, sclérose en plaque, migraine, schizophrénie, anxiété, parmacodépendance, etc… § Cardiovasculaire, trouble du rythme cardiaque, athérosclérose, mort subite du nourrisson. § Maladie de système : diabète, obésité, etc… § Microbiologie, gènes de résistance et nouveaux antibiotiques.

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-1 -2 Identification des cibles moléculaires pour des agents ou des médicaments connus. § Aspirine comme inhibiteur des cyclo-oxygénases, § Actinides et cibles moléculaires cellulaires, § Accumulation de métaux lourds, arsenic, plomb dans des micro-organismes (biodépollution).

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-1 -3 Utilisation de la biodiversité pour l’identification de nouveaux médicaments à partir de plantes (microorganismes, champignons, algues, etc…) § Antibiotiques, antifongiques, § Anticancéreux, médicaments inflammatoires, etc… cardio-vasculaires, anti-

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-1 -4 Production de nouveaux vaccins § 1ère génération : virus, bactéries atténuées ou tuées, vaccins multi-antigéniques, § 2ème génération : protéines antigéniques purifiées : hépatite B, herpès, Sida, etc… § 3ème génération : utilisation de l’ADN codant l’antigène comme support vaccinal ou utilisation de cellules dendritiques, alicaments vaccinaux.

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-2 NOUVELLES MOLECULES THERAPEUTIQUES I-2 -1 Protéines thérapeutiques § - Hormones : insuline (diabète), hormone de croissance (nanisme hypophysaire), calcitonine, etc… § - Hormones de la reproduction : gonado-stimuline (LH, FSH), § - Facteurs de croissance : o Hématopoïétique : ü Interleukines, telles que IL 1, IL 2, IL 4, IL 6, IL 10, IL 11, IL 12 ü GM-CSF, G-CSF, érythropoïétine, etc… o Autres : ü Vasculaire : VEGF, FGF, etc…

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-2 NOUVELLES MOLECULES THERAPEUTIQUES I-2 -1 Protéines thérapeutiques § Interferons : o Alpha : hépatite B et C, maladies virales, cancer, leucémie, o Bêta : sclérose en plaque, o Gamma : granulomatose septique. § Anticorps monoclonaux : cancer, rejets de greffes. Plus de 500 anticorps monoclonaux à l’étude ou commercialisés aujourd’hui. Utilisés dans le cancer, le rhumatisme articulaire, la sclérose en plaque, la maladie de Crohn, le rejet de greffe d’organe, etc… § Facteurs de l’hémostase : o Facteurs VIII, VIIA, facteurs IX, o Activateurs du plasminogène, arthrose, cosmétique.

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires I-2 NOUVELLES MOLECULES THERAPEUTIQUES I-2 -2 ADN - Médicament : thérapie génique § Maladies génétiques rares : immunodéficiences, myopathie de Duchenne, etc… § Cancer : mélanome, glioblastome, lymphome. § Neuropathologies : Parkinson, Alzheimer.

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires II – Nouvelles approches thérapeutiques II-1 Médecine régénérative par thérapie cellulaire modifiée : Ø Epiderme, cellule nerveuse embryonnaire, cellules souches hématopoïétiques, etc… II-2 Médecine régénérative par thérapie cellulaire modifiée : Ø Thérapie génique cellulaire dans les maladies génétiques rares. Exemple : immunodéficience de l’enfant. II-3 Organes bio-artificiels ØFoies, pancréas, vessie, reins. II-4 Organes artificiels ØOreilles artificielles (implants cochléaires), ØRétines artificielles.

LES BIOTECHNOLOGIES ROUGES Médecine, santé humaine, médecine vétérinaire, cosmétologie, diagnostic, nouveaux procédés thérapeutiques moléculaires ou cellulaires III – Diagnostic, nouveaux outils, nouvelles approches III-1 Biopuces, lab-on-chips et nanobiotechnologies III-2 Pharmacogénétique III-3 Médecine légale III-4 Génétique des populations

Si les biotechnologies sont tellement anciennes (- 6 000 ans av. JC. ) Pourquoi en parle t-on avec autant d’intérêt, d’enthousiasme et parfois de crainte depuis 20 ans ? Pour trois raisons

Les trois principales causes de l’importance nouvelle des biotechnologies 1) Progrès fulgurents de la biologie qui, en 30 ans, devient une science explicative et se dote d’outils très puissants (génie génétique, biologie moléculaire, biologie à grande échelle). 2) Importance majeure pour la santé de l’homme (médicament, diagnostic, pronostic), mais aussi pour de nombreux autres domaines industriels (matériaux, éco-industrie, agro-alimentaire, chimie, informatique, énergétique…). 3) Peut se traduire par des retours sur investissement considérables (à l’exemple des TICS) mais souvent tardifs.

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture)

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-1 Plantes Génétiquement modifiées I-1 -1 : Amélioration agronomique § Plantes résistantes à la sécheresse (économie d’eau), § Plantes fixatrices d’azote (moins d’engrais ajouté, respect de l’environnement), § Plantes résistantes à la salinité, à l’acidification des sols, etc…

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-1 Plantes Génétiquement modifiées I-1 -2 : Résistance aux ravageurs et aux maladies § Résistance aux virus (maïs, manioc, patates douces, blé) ou aux pucerons, § Résistance au court noué (vigne), aux nématodes, § Résistance aux insectes ravageurs (Bt).

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-1 Plantes Génétiquement modifiées I-1 -3 : Résistance aux herbicides I-1 -4 : Modification des propriétés nutritionnelles et de la composition des aliments. § Alicament : riz enrichi en vitamine A, en fer, § Amélioration de la teneur en protéine, § Elimination d’allergènes ou substances toxiques (cyanure dans le manioc), § Modification de la teneur en amidon et en acide gras (soja, pommes de terre), § Modification de la teneur en anti-oxydant (tomates), § Aliments vaccinaux.

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-1 Plantes Génétiquement modifiées I-1 -5 : Plantes utilisées comme système de production de médicaments § Taxol (dans le tabac), § Lipase (dans le maïs), § Protéines vaccinales (dans le tabac).

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-2 Bétail ou poissons modifiés génétiquement I-2 -1 : Poissons - Produits marins § Aquaculture § Poissons à croissance rapide (saumon) § Poissons résistants aux infections. § Micro-organismes marins, en particulier extrémophiles.

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-2 Bétail ou poissons modifiés génétiquement I-2 -2 : Bétails et volailles § Résistances aux maladies et au stress. I-2 -3 : Micro-organismes alimentaires ou à des fins alimentaires § Levures améliorées pour la bière ou autres fermentations.

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-3 Bioproduits d’intérêts agro-alimentaires ou agronomiques (voir aussi biotechnologie blanche) I-3 -1 : Enzymes d’intérêt alimentaires : § Boulangerie-pâtisserie : alpha amylase ; glucose isomérase, hémicellulose, xylanase, protéase. § Bière : alpha acetolactate décarboxylase, Bêta glutamase, pullulanase, § Produits laitiers : chymosine.

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) I – Biotechnologies, vertes ou bleues, moléculaires I-3 Bioproduits d’intérêts agro-alimentaires ou agronomiques (voir aussi biotechnologie blanche) I-3 -2 : Agents de texture pour l’alimentation : § Amidon I-3 -3 : Biopesticides : § Bacillus thurigiensis (B. t. ) comme biopesticides, § Virus spécifique d’insectes (baculovirus).

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) II - Biotechnologies vertes cellulaires II-1 : Fermentation § Alcoolique, acétique : sélection de nouvelles levures ou bactéries pour la Bière ou autres fermentations. II-2 : Reproduction asexuée II-2 -1 : Multiplication végétale « naturelle » : § Bouturage, greffage, marcottage.

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) II - Biotechnologies vertes cellulaires II-2 : Reproduction asexuée II-2 -2 : Reproduction asexuée « artificielle » : § Reproduction à partir du tissu embryonnaire du méristème : § Micro-propagation in vitro. Un bourgeon peut donner plusieurs milliers de nouvelles plantes identiques : utilisé dans le reboisement, la culture fruitière, etc… § Reproduction à partir de cellules différenciées : formation d’embryons in vitro (carottes, palmiers à huile, etc…)

LES BIOTECHNOLOGIES VERTES (agriculture, agrochimie, agro-alimentaire) LES BIOTECHNOLOGIES BLEUES (aquaculture) III – Apports de la génomique dans l’amélioration génétique des plantes, animaux ou micro-organismes La connaissance des données génomiques permet une approche beaucoup plus performante lors de la sélection génétique classique.

BLANCHES LES BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES

La diversité des biotechnologies Les biotechnologies blanches (industrielles, environnement) 1) Biodiesel, biocarburant, bioénergie, biomatériaux 2) Bioremédiation, assainissement des sols, traitements des déchets, biofiltration 3) Cosmétiques, biopolymères, arômes, conservateurs, épaississants 4) Cuir, papier 5) Procédés industriels (bioséparation, chimie lourde) 6) Enzymes détergentes, tensio-actifs biologiques 7) L’informatique biologique 8) Instrumentation, etc…

LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES INDUSTRIELLES I – Biomatériaux 1 -1 Matériaux classiques pour usage médical (matériaux biocompatibles) : - Prothèses – matériel d’injection, de contention, etc… 1 -2 : Matériaux issus du vivant : - Bioplastique (à partir d’amidon) - Biopolymères (sac à sapin) : ○ Polyhydroxyalkanoates (PHAs) ○ Polyhydroxybutyrates (PHB) - Polyesters bactériens

LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES INDUSTRIELLES II – Chimie II-1 -1 Chimie de base - Utilisation d’enzymes pour synthèses chimiques stéréospécifiques - Galvanisation II-1 -2 : Chimie de spécialités par des micro-organismes - Additifs alimentaires - Colorants - Arômes - Acides aminés : L-Lysine, L-Glutamine et L-méthiomines - Vitamines B 2 -B 12 - Médicaments : hydrocortisone, antibiotiques (cephalosporine)

LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES INDUSTRIELLES III – Industrie de la papeterie : préparation et traitement de la matière première - Arbres transgéniques (peupliers) à teneur en lignine réduite - Blanchiment de la pâte de bois - Traitement de surface - Traitement des effluents IV – Industrie du textile : nouvelles fibres, nouveaux tissus - PLA (Poly Lactic Acid) - 1, 3 - Propanediol de Dupont - Soie transgénique - Acrylamide - Lyocell - Biodelavage

LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES INDUSTRIELLES V – Industrie des détergents, solvants, lessives - Rhamnolipid - Saponine - Enzymes VI – Industrie des cosmétiques - Lipides pour la cosmétique VII – Biocarburants - Bio-éthanol - Biodiesel - Lubrifiants

LES BIOTECHNOLOGIES BLANCHES INDUSTRIELLES VIII – Industrie du cuir - Maroquinerie de poisson (saumon) - Traitement enzymatique des peaux animales IX – Industrie des capteurs - Biocapteurs (odeurs par exemple) X – Industrie des métaux - Biolixiviation

Marchés et industries concernés Industrie Chimique Chimie de spécialités : additifs alimentaires (lysine), vitamines (C), Chimie de base : taux de pénétration = 6 à 12 %, d’ici 2010 (Mc. Kinsey), biopolymères (PLA, PHA, NAG), Industrie Pharmaceutique et Agrochimique Chimie fine : taux de pénétration des Biotech = 30 à 60 %, d ’ici 2010 (Mc. Kinsey). APIs (Advanced Pharmaceutical Intermediates), synthèse stéréospécifique. Agroalimentaire et alimentation animale Fermentation : utilisée de tous temps, boissons, pains, produits laitiers Additifs et Ingrédients: édulcorants, antioxydants, exhausteurs, etc … Suppléments alimentaires (feed) : lysine, methionine, phytase Industrie papetière Pâte à papier : préparation de la matière première, blanchiment, traitement de surface, lutte contre les contaminations, traitement des effluents Industrie Textile Traitement des fibres et tissus : « jeans denim » , traitement des couleurs et du « toucher » . Nouvelles fibres : PLA (poly-lactic acid) de Cargill à partir d’amidon de maïs, propanediol de Dupont, «transgenic silk » de Nexia. Septembre 2005

Marchés et industries concernés Industrie des Détergents Remplacement des phosphates par acide citrique (produit par biotech). Enzymes : 1/3 du marché, protéases, amylases, lipases Surfactants : encore trop chers par rapport aux productions chimiques Industrie de l’amidon Amidon et dérivés : plus de 600 formes différentes (amidons modifiés), liquides ou solides (épaississants, gélifiants, exhausteurs etc …). Applications non alimentaires (papiers, textiles, adhésifs, cosmétiques, pharmacie). Produits Intermédiaires clefs : pour l’élaboration des bioproduits (acide citrique, acide lactique, éthanol, polyuréthane, résines, surfactants, etc… L’amidon joue un rôle pivot industrie verte/blanche. Énergies Bioéthanol : produit par fermentation de canne à sucre (Brésil = 8, 7 millions de tonnes en 2002), betteraves et grains (EU = 1, 6 millions de t et US = 5, 7 millions de t)). Piste de recherche sur l’utilisation de cellulose. Diester (Biodiesel) : essentiellement produit à partir de modifications chimiques d’huile de colza. Piste de recherche sur des lipases. Biogaz : Méthane (procédé opérationnel), Hydrogène (piste de recherche). Septembre 2005

Technologie clef : La Biocatalyse Enzymatique Production d’une enzyme Isolement du micro-organisme Transformation par mutagenèse Fermentation en milieu stérile Élimination du micro-organisme par filtration ou centrifugation Filtration et ultrafiltration Nouvelles techniques Exploitation de la biodiversité : micro-organismes extrémophiles Criblage à haut débit (High Throughput Screening) Evolution dirigée et Gene Shuffling Protein and Genetic Engineering Technologies et Sciences associées Microbiologie Génie métabolique Génie fermentaires et des procédés Bioinformatique Biocatalyse Génomique Protéomique Biochimie des protéines Septembre 2005

Technologie clef : La Biocatalyse Enzymatique • Les performances des Biotechnologies industrielles sont directement liées aux performances et aux propriétés des enzymes : - grande spécificité - température modérée - moindre consommation d’énergie • 90% des enzymes industrielles sont d’origine microbienne. • le marché est en développement grâce aux nouvelles applications et l’intervention du génie génétique. • Il est encore toutefois de taille modeste et concentré entre les mains d’une vingtaine de producteurs : Novozymes (45%) et Genencor (28%) monopolisent les deux plus gros marchés : Détergents et Glucoserie. Le troisième acteur DSM se consacre essentiellement aux marchés de l’alimentation humaine et animale. • Coexistence de marchés de volume et de marchés de niche. Septembre 2005

Un exemple : Les Biopolymères • Poly-lactic acid (PLA) par fermentation d’amidon de maïs, environ 140 000 t/an. • 1, 3 propanediol (PDO), à partir de glucose et d’une bactérie génétiquement modifiée, unité de 90 000 t en 2006. • Le PHA développé par Metabolix est encore supérieur au PLA, avec un coût de production inférieur à $1/pound • A noter également : le Biopol de Zeneca/Monsanto par transformation génétique et la soie d’araignée par les chèvres transgéniques de Nexia. Septembre 2005

Intérêt stratégique des Biotechnologies Industrielles (blanches) Market penetration • Exemples de Biotechnologie Blanche - Biopolymères - Procédé biologique pour la production de vitamines Today 5% - Enzymes pour l’industrie du textile • Les Biotechnologies blanches sont prêtes au décollage : 10 à 20 % de l’ensemble de l’industrie à l’horizon 2010, soit $ 50 à 160 Mds. (Mc. Kinsey) Septembre 2005

Marchés et industries concernés • Définition des Biotechnologies blanches par les procédés utilisés : enzymes et micro-organismes. • Intérêts : - simplifier les procédés de production, - rendre ces procédés moins coûteux, - préserver l’environnement notamment par l’utilisation d’énergies renouvelables. Septembre 2005

Marchés et industries concernés Septembre 2005

Une évolution du métier de chimiste Septembre 2005

Impacts économiques et environnementaux Septembre 2005

Les principaux acteurs • ET AUSSI : Ø DANISCO Ø GENZYME CORPORATION Ø INNOGENETICS Ø PROCTER & GAMBLE Ø NESTLE Ø UNILEVER Septembre 2005

Un exemple : Les Biopolymères • Poly-lactic acid (PLA) par fermentation d’amidon de maïs, environ 140 000 t/an. • 1, 3 propanediol (PDO), à partir de glucose et d’une bactérie génétiquement modifiée, unité de 90 000 t en 2006. • Le PHA développé par Metabolix est encore supérieur au PLA, avec un coût de production inférieur à $1/pound • A noter également : le Biopol de Zeneca/Monsanto par transformation génétique et la soie d’araignée par les chèvres transgéniques de Nexia. Septembre 2005

Marchés en émergences : Biodépollution et Biocarburants • La Biodépollution peut être définie comme l’utilisation d’organismes vivants pour réduire ou éliminer les risques environnementaux liés à l’accumulation de substances chimiques ou autres déchets dangereux (exemples : métaux lourds, radioéléments, hydrocarbures) • Les souches naturelles peuvent suffire. Ces activités sont liés à des expertises d’ingénierie et de travaux publics (excavation, lixiviation, oxygénation) Marché mondial des produits de Biodépollution en Mrds d’Euros 2001 2010 Dépollution des sites dangereux 0, 98 1, 39 Dépollution des eaux 0, 34 0, 41 Déchets urbains solides 0, 24 0, 34 Déchets des activités énergétiques 0, 06 0, 08 TOTAL 1, 62 2, 22 SEGMENTS ( d’après Yorkshire Biosciences Cluster) Septembre 2005

Marchés en émergences : Biodépollution et Biocarburants • Directive Européenne fixe à 5, 75% le taux d’incorporation des Biocarburants d’ici 2010. Aujourd’hui, 0, 5% pour l’essence et 1% pour le diesel Le Biodiesel issu d’huiles L’éthanol issu du sucre et végétales de l’amidon Ester méthylique issu d’huile de colza ou de tournesol Avantages Inconvénients Alcool liquide produit par fermentation, distillation et déshydratation de sucres de betteraves ou d’amidon de céréales -Énergie renouvelable, bilan carbone positif -100% compatible avec le gazole - Réduit les importations de gazole et se transporte par pipe line - Compatible avec les moteurs essence (5% et 15% pour le dérivé ETBE) - Énergie renouvelable, bilan carbone positif -Surconsommation de 10% des moteurs - Prix de revient deux fois supérieur au gazole, nécessite de fortes exonérations fiscales (0, 33 €/L) - Grandes surfaces plantées car faibles rendements - Fortes exonérations fiscales (0, 38 €/L) - Stockage délicat en présence d’eau - Faible rendement comme carburant (65% de l’essence) Septembre 2005

Marchés en émergences : Biodépollution et Biocarburants • Une piste pour l’avenir : l’utilisation de la cellulose plutôt que le sucre ou l’amidon • Le Bioéthanol de cellulose produit 8 à 10 fois plus d’énergie que celle requise pour sa production. • Nécessite l’amélioration des procédés et des rendements (cellulases) Septembre 2005

Technologie clef : La Biocatalyse Enzymatique • Les performances des Biotechnologies industrielles sont directement liées aux performances et aux propriétés des enzymes : - grande spécificité - température modérée - moindre consommation d’énergie • 90% des enzymes industrielles sont d’origine microbienne. • le marché est en développement grâce aux nouvelles applications et l’intervention du génie génétique. • Il est encore toutefois de taille modeste et concentré entre les mains d’une vingtaine de producteurs : Novozymes (45%) et Genencor (28%) monopolisent les deux plus gros marchés : Détergents et Glucoserie. Le troisième acteur DSM se consacre essentiellement aux marchés de l’alimentation humaine et animale. • Coexistence de marchés de volume et de marchés de niche. Septembre 2005

Technologie clef : La Biocatalyse Enzymatique Septembre 2005

Technologie clef : La Biocatalyse Enzymatique Production d’une enzyme Isolement du micro-organisme Transformation par mutagenèse Fermentation en milieu stérile Élimination du micro-organisme par filtration ou centrifugation Filtration et ultrafiltration Nouvelles techniques Exploitation de la biodiversité : micro-organismes extrémophiles Criblage à haut débit (High Throughput Screening) Evolution dirigée et Gene Shuffling Protein and Genetic Engineering Technologies et Sciences associées Microbiologie Génie métabolique Génie fermentaires et des procédés Bioinformatique Biocatalyse Génomique Protéomique Biochimie des protéines Septembre 2005

Conclusions intermédiaires sur les marchés et les produits • Biotech blanches = indiscutablement un secteur en croissance et encouragé • De multiples applications correspondant fondamentalement à l’évolution du métier de chimiste • Deux marchés en émergence : Biodépollution et Biocarburants • Une porte d’entrée : la valorisation de la biomasse renouvelable • Une plaque tournante technologique : la Biocatalyse enzymatique • Un intermédiaire clef : l’amidon • Des facteurs clefs de succès : - Partenariats Public Privé (accès aux marchés) - Innovation technologique - Disponibilité en matière première - Industrie capitalistique Septembre 2005

Des scenarii à analyser ? • L’approche valorisation de la biomasse et l’approche marché des biocarburants est quasi antinomique de la Genopole : Industries de volumes, nécessitant la proximité de la matière première, des investissements importants ainsi qu’ une gestion des coproduits et des effluents. • Une approche sur un intermédiaire clef ou sur toute autre nouvelle activité biotech d’un chimiste (ex Biopolymères) nécessite des atouts spécifiques et des synergies à faire valoir. • L’approche technologique apparaît la plus cohérente : R&D centrée sur les enzymes (et micro-organismes), maximalisant les savoir faire de la Genopole et orientée vers l’environnement : « De la santé de l’homme à la santé de la planète » Septembre 2005

… Pour alimenter la réflexion Compétences existantes à Genopole • Génomique et post génomique Jean Weissenbach • Bioinformatique et Biomathématiques Guy Vaysseix JL Risler Aymeric Duclert Bernard Prum Gilles Bernot • Biophysique des protéines Flavio Toma Protéomique Daniel Borgis • High Throughput Screening BIOMETHODES Evolution et Mutagénèse NAUTILUS dirigée • Sciences de l’Ingénieur CERMA Procédés DELPHIA • Le génie des procédés est certainement une expertise manquante à la fois pour des initiatives en Biocatalyse enzymatique et pour le prolongement des « activité Mabgene » Septembre 2005

« De la santé de l’homme à celle de la planète » • L’approche des synergies technologiques a été retenue dans les domaines du : Ø GENIE METABOLIQUE Ø GENIE ENZYMATIQUE • Les marchés visés prioritairement sont ceux de l’ENVIRONNEMENT ou ayant un impact en terme de « DEVELOPPEMENT DURABLE » . • Choix de 2/3 scenarii de Bioproduction à étudier : Ø PRODUCTION DE NICHE Ø INVESTISSEMENT DE L’ORDRE DE 3 -5 M€ Ø DELAIS OPERATIONNELS : 3 -4 ANS Ø EN SYNERGIE AVEC LES COMPETENCES DE GENOPOLE Septembre 2005

Exemples de pistes suivies Génie Métabolique • Production de la forme L d’un acide aminé essentiel pour les marchés de la nutrition infantile • Lignées E Coli brevetées • Coût de production inférieur de 30% aux procédés chimiques Génie Enzymatique • Production d’enzymes intervenant dans la production de Biocarburants • Réduction des coûts et augmentation des rendements • Utilisation d’une biomasse abondante, renouvelable et bon marché Septembre 2005

Impact des pôles de Compétitivité ? MEDITECH a-t-il un impact sur la stratégie Biotechnologie Blanche de Genopole ? OUI Focus sur la Santé NON Stratégie indépendante Projets « proches » de « Mabgene » : Diagnostique, Réactifs, Milieux de culture … Poursuite de l’étude « De la Santé de l’homme à la santé de la Planète » Septembre 2005

Premiers constats 1. Les marchés de niches sont difficiles à identifier (et surtout à valider) sans partenaires industriels. 2. Où l’on reparle des OGM : menace mais aussi opportunité. 3. Une compétence en génie des procédés (Downstream processing) est indispensable. Septembre 2005

Une démarche intégrée et progressive basée sur des cas concrets Année 1 Industriel Développement Recherche • Étude de Marché, Business Plan • Finalisation accords industriels Année 2 • Montage Financier • Construction/Équipe ment/Recrutement Année 3 • Validation • Premiers lots industriels • Étude de faisabilite et d’investissement • Construction/ Équipement • Validation • B Plan et finalisation accords • Recrutement • Premiers lots pilotes • Montage d’un projet type Saut Technologique/ Européen • Phase de Recherche et Dépôt de Brevets • Premières études de faisabilité industrielle Septembre 2005

Éléments d’un projet Industriel « Désoxyribose » • Le Désoxyribose rentre dans le marché des analogues nucléosidiques, précurseurs de médicaments antiviraux et certains anticancéreux. • La source actuelle est essentiellement l’extraction animale (laitance de saumon) ou une synthèse chimique coûteuse. • P. Marlière, porteur du projet, est co-inventeur d’un procédé de bioconversion à partir de D-gluconate, utilisant deux enzymes originaux produits dans E. coli. • Le premier segment de marché accessible, en quelques années, pour une telle production de désoxyribose serait de 10 à 20 M€. • Un leader mondial industriel est déjà présent dans le projet. La première étape serait ainsi de s’assurer de son intérêt et soutien pour une production sur le site de Genopole. Septembre 2005

Éléments d’un projet de Développement : «Hall pilote de Biocatalyse » • Présent sur Genopole, Biométhodes se positionne comme prestataire de R&D sur le segment de l’évolution moléculaire. Biométhodes souhaite se développer, notamment en aval, pour conserver une part plus importante de la valeur ajoutée de ses partenariats. • Il serait ainsi, par exemple, intéressant de disposer sur le site de genopole, d’une capacité fermentaire de 200 litres dans un premier temps. • Cet « outil de développement » pourrait également permettre de réaliser des « process book » en partenariat industriel. Une société comme Metabolic Explorer serait candidate à ce type d’accès. • En synergie avec l’activité de production de protéines thérapeutiques, une expertise en génie des procédés viendrait compléter et crédibiliser l’ensemble auprés de l’industrie. Septembre 2005

BIOTECHNOLOGIES ET ENVIRONNEMENT

BIOTECHNOLOGIES ET ENVIRONNEMENT Biorestauration : Utilisation d’organismes vivants pour dégrader des déchets toxiques en des produits non dangereux tels que l’eau ou le dioxyde de carbone. Traitement des sols ou des eaux contaminées. Exemple : utilisation de micro -organismes présents naturellement dans des sites contaminés par les produits pétroliers. Biostimulation : Introduction de substance nutritive et d’oxygène pour stimuler la croissance de micro-organismes destructeurs de déchet.

BIOTECHNOLOGIES ET ENVIRONNEMENT Bioaugmentation : ○ Ajout de micro-organismes dans un site contaminé pour éliminer les polluants. Les micro-organismes peuvent être naturels ou génétiquement modifiés. ○ Traitement de lisier de porc par des levures aérobies ou des bactéries anaérobies (méthanisation). ○ Dégradation d’hydrocarbure ou de dérivé du pétrole par des micrococcus. ○ Traitement des matières organiques dans l’eau des égouts (streptothrix hyalina). ○ Nettoyage et dégraissage microbien de tuyau d’évacuation.

BIOTECHNOLOGIES ET ENVIRONNEMENT Phytorestauration : Utilisation de plantes ou de champignons plantés dans des sites pollués pour nettoyer ces sites sans traitement chimique ou sans incinération. Bioremédiation : Elimination de contamination des sols par des composts agricoles et leurs communautés bactériennes. Biofiltration : ○ Usage de micro-organismes pour éliminer des polluants complexes dans l’air ou dans des rejets d’eaux usées. ○ Désodorisation : utilisation de champignons filamenteux capables de capter le toluène, l’hexane, le pentane, utilisation de micro-organismes pour éliminer les odeurs du lisier de porc.

BIOTECHNOLOGIES ET ENVIRONNEMENT Autres applications : ○ Lixiviation ○ Désulfuration de combustibles fossiles ○ Extraction de métaux lourds par des algues ○ Elimination de pesticides ○ Elimination de colorants de peinture par des champignons ○ Etc…