Centralna senzitizacijasenzibilizacija neko in danes Gorazd Polep UKC

Centralna senzitizacija/senzibilizacija nekoč in danes Gorazd Požlep, UKC Ljubljana, Klinični oddelek za anesteziologijo in pooperativno intenzivno terapijo

Uvod • Problem/obseg bolečine danes • Kaj je CS ? • Kako se je koncept razvijal (zgodovina) ? • Kaj to pomeni za klinično prakso ? • Zaključek

• Ena izmed osnovnih in bistvenih nalog živčevja je varovanje telesne integritete. K izvrševanju te funkcije pomembno prispeva bolečina. • Mednarodno združenje za proučevanje bolečine (IASP) jo je opredelilo kot » neprijetno čutno in čustveno izkušnjo, ki je povezana z dejansko ali pogojno poškodbo tkiva ali opisana z značilnostmi takšne okvare « (IASP 1986). • Bolečina je rezultat obdelovanja senzoričnega dotoka in možganske obdelave teh informacij, temelji pa na detekciji » dejanske ali pogojne poškodbe tkiva «, to je nocicepciji.

Bolečina in njene posledice v EU • Vsak peti prebivalec EU ima kronično bolečino • Stroški bi naj bili med 2 – 3% BDP-ja • Za leto 2016: 441 milijard evrov !!! • KB je eden glavnih vzrokov za onesposobljenost in odhod v invalidski pokoj (EFIC, SIP 2017)

Kvantitativna raziskava na temo kronične/nevropatske bolečine v SI Junij 2019

Kvantitativna raziskava na temo kronične/nevropatske bolečine v SI • Delno gre za ponovitev raziskave iz 2006. V 13 letih se je populacija nekoliko postarala, zato ima najstarejši segment sedaj nekoliko večjo težo. • V 2006 je bila raziskava izvedena s telefonsko anketo, letos pa preko spleta. Širina odgovarjanja je tako večja. • Za oceno moči dolgotrajne (= kronične) bolečine, upošteval ocene 5, 6, 7, 8, 9, 10, ENAKO je upoštevano v 2006.

Vsi anketirani n=1215 (n=1010) Občutijo bolečino Ne občutijo bolečine 92% (66%) 8% (34%) Kratkotrajna bolečina Dolgotrajna bolečina 56% (12%) 41% (55%) • Vsaj eno vrsto bolečine je v zadnjem letu občutilo 92% vseh anketiranih. Kratkotrajno bolečino je občutilo 56% anketiranih, dolgotrajno pa 41%. Nekateri so občutili tudi obe vrsti bolečine. • Pri tistih, ki so občutili dolgotrajno bolečino, je v 28% šlo za ponavljajočo, in pri 16% za trajajočo bolečino. Odstotki se, ponovno, ne seštevajo, saj traja več kot 6 mesecev, KRONIČNA BOLEČINA se ponavlja nekajkrat na so nekateri 22% (23%) občutili obe vrsti. mesec, ocena bolečine 5+ • Kronično bolečino je občutilo 22% vseh anketiranih. Ponavljajoča se bolečina Trajajoča bolečina 28% (36%) 16% (27%) Rezultat: 2019 (2006) Vsi rezultati, prikazani na vzorcu vseh anketiranih (1215), oziroma na populaciji Slovenije od 18. do 75. leta starosti. Ponavljajoča in trajajoča bolečina se ne seštevata, saj lahko posameznik občuti obe vrsti bolečine, enako velja tudi za kratkotrajno in dolgotrajno bolečino – se ne seštevata. 8

Trajanje kronične bolečine • Kronična bolečina pri večini (73%) traja več kot 1 leto. 27% občuti tovrstno bolečino od 6 mesecev do 1 leta. • Leta 2006 je tovrstno bolečino več kot 1 leto občutilo 92%. več kot 1 leto 73% Kako pogosto se vam je v tem obdobju pojavljala ta dolgotrajna/ponavljajoča bolečina? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 9

Samoocena moči kronične bolečine • 54% svojo kronično bolečino opiše kot močno, ostalih 46% pa kot zmerno. • Leta 2006 je tovrstno bolečino kot močno opisalo 63%, medtem ko je 37% občutilo zmerno bolečino. povprečje 7, 3 BLAGA BOLEČINA: ocena 1 -3 ZMERNA BOLEČINA: ocena 4 -6 MOČNA BOLEČINA: ocena 7 -10 ZMERNA BOLEČINA 37% ZMERNA BOLEČINA 46% MOČNA BOLEČINA 63% MOČNA BOLEČINA 54% povprečje 6, 8 Prosimo, OCENITE MOČ vaše dolgotrajne/ponavljajoče bolečine na lestvici od 0 do 10. Kako močna bi bila vaša bolečina, če 0 pomeni, da bolečine sploh nimate, 1 da je zelo blaga, oziroma 10 pomeni, da je bolečina nevzdržna? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 10

Izvor kronične bolečine • Pri veliki večini tistih, ki občutijo kronično bolečino, je izvor bolečine neonkološki – najpogosteje gre za posledico neke druge bolezni, poškodbe, ali pa je izvor neznan. Neonkološka bolečina 98% Ali nam lahko zaupate, kaj je IZVOR VAŠE dolgotrajne/ponavljajoče bolečine? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 11

Vrsta kronične bolečine • Bolečine v hrbtu in križu so bile in ostajajo prevladujoča kronična bolečina (skoraj dve tretjini navedb). 2006 (n=231) • Sledijo bolečine v sklepih, okončinah, mišicah ter glavoboli - porast približno za 25% pri vseh štirih. KATERE BOLEČINE pa občutite? Prosimo, označite le tiste vrste bolečin, ki jih občutite, tako, da jih razvrstite od najpogostejše do manj pogoste. Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 12

• Večina (82%) je zaradi kronične bolečine obiskala osebnega zdravnika, 68% specialista. Od tega je 64% obiskalo oba, 18% samo osebnega zdravnika, 4% pa se je po pomoč odpravilo direktno k specialistu. • Najpogosteje je bil to ortoped, ter zatem nevrolog, fiziater, revmatolog in drugi. • Leta 2006 je osebnega zdravnika obiskala velika večina, medtem ko za obisk specialistov ni podatka. Obisk zdravnika / specialista Katere specialiste? 2019 n=270 Ali ste zaradi dolgotrajne/ponavljajoče bolečine OBISKALI OSEBNEGA ZDRAVNIKA? Ali ste zaradi dolgotrajne/ponavljajoče bolečine OBISKALI DRUGE SPECIALISTE? Katere specialiste točno? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 13

Alternativna pomoč • Alternativna pomoč je v porastu - iz 31% na 40%. • Struktura se je tu spremenila. Če so pred 13 leti prevladovali bioenergetiki, so slednji padli, masaže so prve s skoraj enakim deležem, v velikem porastu pa so fizioterapevti. Pri kom? Ali ste zaradi dolgotrajne/ponavljajoče bolečine mogoče ISKALI KATERO DRUGO ALTERNATIVNO POMOČ kot samo pri zdravniku? Pri kom pa? Pri kom? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 14

Zdravila • Najpogosteje izbrani zdravili za lajšanje kroničnih bolečin sta Lekadol in Nalgesin. • Pri izboru zdravil je Lekadol podvojil svoj delež in je z 36% najbolj izbrano zdravilo. • Naklofen je ostal pri istem deležu izbire. • Največji skok je naredila blagovna znamka Nalgesin. • Nalgesin je z 25% drugo najbolj izbrano zdravilo. KATERA ZDRAVILA proti dolgotrajnim/ponavljajočim bolečinam pa JEMLJETE? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 15

Navade pri jemanju zdravil n=270 • Pri lajšanju kronične bolečine večina (77%) jemlje eno vrsto zdravila. 17% jemlje dva zdravila hkrati. • 54% se pri jemanju zdravil drži priporočene odmerka, vendar zdravilo jemlje po potrebi. 13% zdravilo vzame po občutku in ne upošteva nobenih navodil. ŠTEVILO ZDRAVIL, KI JIH JEMLJEJO DOSLEDNOST PRI JEMANJU ZDRAVIL KOLIKO ZDRAVIL za lajšanje dolgotrajne/ponavljajoče bolečine JEMLJETE HKRATI? KAKO DOSLEDNI ste pri jemanju zdravil? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 16

Težave pri jemanju zdravil n=270 • Večina (80%) pri jemanju zdravil ni imela težav. • V 9% primerov so se pojavili stranski učinki, v primeru 6% pa zdravilo kljub upoštevanju navodil ni učinkovalo. Ali ste imeli pri jemanju zdravil kakršnekoli TEŽAVE? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 17

• Pri 65% zdravila zadovoljivo lajšajo bolečino (značilno bolj pri osebah med 60 do 75 let oz. upokojencih) • 23% bi želelo predpisano močnejše zdravilo (značilno bolj osebe, stare od 40 do 49 let in nezaposleni). • Pri 1/2 se je ob jemanju zdravil(a) bolečina zmanjšala za 20 -50%, pri 36% se je bolečina zmanjšala za več kot 50%. Učinkovitost pri lajšanju bolečin KAKO UČINKOVITA so ta zdravila za lajšanje dolgotrajne/ponavljajoče bolečine? 2019 (n=270) Ali se vam zdi, da zdravila, ki jih jemljete ZADOVOLJIVO LAJŠAJO vašo bolečino? Bi želeli, da bi vam zdravnik predpisal močnejše zdravilo? KAKO UČINKOVITA so ta zdravila za lajšanje dolgotrajne/ponavljajoče bolečine? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 18

• Kronična bolečina ima največji vpliv na fizično aktivnost (značilno manj pri osebah med 25 in 29 let) ter na vsakodnevna opravila (značilno bolj pri ženskah in upokojencih). Vpliv bolečine na vsakodnevne dejavnosti n=270 • 40% ali manj občuti težave s spanjem, vpliv na delo v službi (značilno bolj pri zaposlenih) ter vpliv na bolj aktivno ukvarjanje s športom, 27% pa tudi vpliv na družbeno življenje. Pri katerih vsakodnevnih dejavnostih vas dolgotrajna/ponavljajoča bolečina najbolj OMEJUJE? Osnova: vsi, ki občutijo kronično bolečino 19

Nevropatska bolečina (izhaja iz kronične, s 4 ali več znaki, n=144)

• Med tistimi, ki občutijo 4 ali več znakov nevropatske bolečine, je najpogosteje občutena pekoča bolečina (83%). • Elektrizirajoča bolečina spremlja 50% in mrazeča 21% bolnikov. • Na bolečem mestu se najpogosteje pojavljajo mravljinčenje, zbadanje in odrevenelost, skelenje pa se pojavi malo redkeje. • Pri tem 41% občuti 4 znake, ostali več. Simptomi nevropatske bolečine n=144 ZNAČILNOSTI BOLEČINE OBČUTKI NA BOLEČEM MESTU ŠTEVILO ZNAKOV NEVROPATSK E BOLEČINE Ali ima dolgotrajna/ponavljajoča bolečina eno ali več naslednjih značilnosti? (% da) Ali imate na bolečem mestu tudi katerega od naslednjih občutkov? (% da) Osnova: vsi, ki občutijo dolgotrajne / ponavljajoče se bolečine 21

Vzroki za nevropatske bolečine n=144 • Bolečina se največkrat povezuje s poškodbo živcev (36%). Ali so tovrstne bolečine pri vas povezane z/s. . . ? S čim drugim povezujete nastanek teh bolečin? Osnova: vsi, ki občutijo nevropatske bolečine 22

Trajanje in pogostost nevropatskih bolečin n=144 • 77% tistih, ki občutijo 4 ali več znakov nevropatske bolečine, bolečina spremlja več kot eno leto. • 86% občuti bolečino vsak dan ali nekajkrat tedensko, ostali redkeje. • Pri tem so v 33% primerov bolečine hujše v nočnem času. TRAJANJE POGOSTOST Rekli ste, da vaše bolečine spremlja … Kako dolgo vas takšne bolečine nadlegujejo? Kako pogosto so te bolečine prisotne? Ali so bolečine, ki jih spremlja …, hujše v nočnem času? Osnova: vsi, ki občutijo nevropatske bolečine 23

Zdravila za nevropatske bolečine in njihov učinek • 24% za lajšanje bolečin jemlje Nalgesin in 20% Lekadol. • Zdravila pri lajšanju tovrstnih bolečin večinoma pomagajo ali deloma pomagajo. • Pri 31% zdravila bolečino zmanjšajo za več kot 50%, pri 48% za 20 -50%. NABOR ZDRAVIL n=144 LAJŠAJO BOLEČINE UČINKOVITOST PRI LAJŠANJU BOLEČIN Kakšna zdravila uporabljate za lajšanje teh bolečin, ki jih spremlja … ? Ali vam zdravila, ki jih uporabljate, pomagajo v lajšanju teh bolečin? Kako učinkovita so ta zdravila za lajšanje bolečin, ki jih spremlja …? Osnova: vsi, ki občutijo nevropatske bolečine 24

CENTRALNA SENZITIZACIJA • Centralna senzitizacija pomeni povečan odgovor nociceptivnih nevronov v centralnem živčne sistemu na normalne ali podpražne dražljaje (IASP 2015). • Centralne senzitizacija je večplasten spinalni in kortikalni proces s katerim CŽS ojača nociceptivne dražljaje, le-te pa občutimo kot: • neprijetne • ogrožujoče ali kot • bolečino.

• Centralna senzitizacija predstavlja povečan funkcionalni odgovor posameznih nevronov in nevronskih tokokrogov v „bolečinskih poteh“ in „bolečinskem omrežju“. • CS je posledica: • Povečane vzdražnosti celične membrane nevronov • Večje učinkovitosti na sinapsah • Zmanjšanja inhibicije • Je tudi posledica plastičnosti somatosenzoričnega živčevja, kot odgovor na prekomerno aktivnost, vnetje in poškodbo živcev.

• Da se razvije CS so potrebni številni procesi, klinični fenotip posameznika s CS se kaže z doživljanjem neprijetnih senzoričnih izkušenj, ki so neproporcionalne možnim vzrokom, ki jih lahko opazujemo. • CS je nevidna, zato bolnikom pogosto ne verjamemo ! • Bolniki so veliko breme za zdravstveni sistem/družbo.

• Velike spremembe v pogledu na bolečino v zadnjih 70 -ih letih • Poškodba tkiva ni enako bolečina !! • Bolečina pa ni enako poškodba tkiva !!! • Od: bolečina kot simptom - do bolečine kot bolezen

Sprememba paradigme Descartes Direktna povezava • Bolečina Teorija vrat= poškodba • Velika poškodba = močna bolečina • Močna bolečina = huda poškodba (ogrožujoča) Vrata odprta Vratazaprta

Sprememba paradigme Descartes Direktna povezava Teorija vrat Vrata odprta Vratazaprta 30

Sprememba paradigme Descartes Teorija vrat Senzitizacija S Direktna povezava Vrata odprta Vratazaprta www. activelifescientific. org

Prva in druga svetovna vojna Rene Leriche 1915: “bolečina ni samo potovanje dražljaja po živcu; je rezultanta konflikta med dražljajem in celim telesom” Henry Beecher: do 1/3 hudo ranjenih nima hude bolečine! 32, 1 % brez bolečine 25, 6 % blaga bolečina 18, 6 % zmerna bolečina 23, 6 % huda bolečina

• Naš živčni sistem dela mnogo več kot le pasivno prevaja bolečino do možganov. • Ta opazovanja posameznikov gredo v pozabo • Oliver Sachs: gre za “skotome” – prevladujoča teorija marsičesa ne zna pojasniti. Napredek znanosti je neskladen in naključen, vsekakor ni veličasten.

Centralna senzitizacija, zgodovina • Ena glavnih lastnosti živčevja je plastičnost ali možnost spreminjanja • Plastičnost je lahko: • Funkcionalna • Kemična • Strukturna • Je lahko pozitivna (adaptacija) kot na primer pri spominu ali učenju ali pa negativna (maladaptacija), ki lahko vodi v bolezen (kronična bolečina). • Ena od posledic plastičnosti je lahko tudi CENTRALNA SENZITIZACIJA

Odkritje CS • Pojav centralne preobčutljivosti na bolečino prvič opisan 1983 • Meritve outputa nociceptivnega sistema – umaknitveni fleksorski reflex po bolečem dražljaju • Visokopražna receptivna polja teh nevronov se odzovejo le na močne dražljaje • Po dolgotrajnem draženju, se značilnosti teh nevronov spremenijo – prag se močno zniža, možna je aktivacija z nebolečimi dražljaji ! Woolfe 1983

• Spremembe se odvijajo le v popoldanskih urah, zjutraj ne • ? ? ? ? • Morda ima to povezavo s celodnevnimi poizkusi ? ? ? • Woolf odkrije fenomen poimenovan CENTRALNA SENZITIZACIJA

Povečanje receptivnega polja med CS Ščipanje Wei F, Zhuo M: J Physiol 532: 823 -833, 2001 Krtačenje

Povečanje receptivnega polja med CS Po draženjuse lahko zgodi naslednje: Razvoj ali povečanje spontane aktivnosti/proženja Znižanje praga aktivacije za proženje Povečan odgovor na podpražno draženje Povečanje receptivnega polja Heterosinaptična facilitacija Wei F, Zhuo M: J Physiol 532: 823 -833, 2001

Interpretacija poizkusa: • Noksična stimulacija C vlaken inducira centralno plastičnost nociceptivnega sistema • Posledice tega so: • Sistem se aktivira tudi na dražljaje, ki so izven direktne področje poškodbe (sekundarna hiperalgezija) • Nociceptivni sisten aktivirajo tudi nizkopražni dražljaji • Zaključek: kratkotrajno draženje C vlaken lahko sproži dalj časa trajajočo senzitizacijo nociceptivnega sistema (kar povzroči od aktivnosti odvisne funkcionalne spremembe nevronov v zadnjih rogovih hrbtenjače).

Proksimalna blokada z LA prepreči nastanek sekundarne hiperalgezije La Motte in sod. 1991

Koncept CS včasih - 1983 • Prvič je bila CS opisana izključno kot posledica neke aktivnosti samo na živalskem modelu : funkcionalna sinaptična plastičnost po draženju, ki se kaže kot preobčutljivost po škodljivi (noksični) stimulaciji • Osnovne značilnosti CS • • Pri QST - ju najdemo alodinijo in hiperalgezij Razširjeno receptivno polje Znižan prag aktivacije spinalnih nociceptivnoh nevronov Povečano proženje

• Dolgotrajno nociceptivno draženje lahko spremeni odzivnost in tudi strukturo ŽS, tako da tudi neškodljive dražljaje (nežen dotik) doživljamo kot boleče, boleči dražljaji (ščipanje) pa povzročajo močnejšo bolečino, kot bi jo sicer. • Receptivno polje se razširi. • Mala in blaga stopnja CS je normalna, saj nas ščiti pred dodatno poškodbo/poslabšanjem stanja.

• Senzorični dotok dražljajev, ki ga aktivira poškodba tkiva povzroči in poveča vzdražnost nociceptivnih nevronov v CŽS (proces podoben kot pri dolgotrajni potenciaciji, ki je osnova spomina, v obeh procesih so udeleženi NMDA receptorji) • Ta od aktivnosti odvisna oblika CS ojača učinek perifernih dražljajev, tako, da zdaj lahko že podpražni dražljaji aktivirajo nevrone v hrbtenjači ali možganskem deblu in se projecirajo v predele možganov, ki so odgovorni za zavestno zaznavo bolečine • Neškodljivi dražljaji lahko zdaj aktivirajo nociceptivne poti (bolečino) • Ta učinek traja tudi, ko dražljaja ni več !

“NORMALNO” STANJE C. J. Woolfe 2011, Pain 152

CENTRALNA SENZITIZACIJA C. J. Woolfe 2011, Pain 152

• Senzitizacijo elektrofiziološko opredeljuje povečana spontana dejavnost nociceptivne poti, znižan prag vzdražnosti za dražljaje in povečana dejavnost kot odgovor na nadpražne dražljaje. • Spontana bolečina , alodinija in hiperalgezija pa so klinični simptomi, ki ustrezajo oziroma odražajo navedene patofiziološke fenomene

Alodinija in hiperalgezija Nociceptivna stimulacija Jakost bolečine Hiperalgezija Normalno Alodinija Jakost dražljaja

PERIFERNA SENZITIZACIJA Poškodba tkiva Vnetje Simpatična živčna vlakna Vnetna » juha « Vodikovi ioni Histamin Purini Levkotrieni Noradrenalin Kalijevi ioni Serotonin Nevropeptidi Bradikinin Prostaglandini Citokini Rastni faktorji Visokopražni nocicepotor Nizkopražni nociceptor

Klinični sindromi CS • Funkcionalni bolečinski sindromi • Kronična prekrivajoča se bolečinska stanja (KPBS) • DNV ?

Kronična prekrivajoča se bolečinska stanja • Koncept hkratnih bolečinskih/preobčutljivostnih stanj, ki se prekrivajo in obstajajo hkrati • Gre za nek continuum (fiziološkega stanja, bolezni ? ? ? )

Drugi spremljajoči simptomi kronične razširjene bolečine so: • • • Motnje spanja Motnje razpoloženja Motnje kognitivnih funkcij Kronična utrujenost Multisenzorična preobčutljivost … Skupki simptomov SPADE Sleep Pain Anxiety Depression Low Energy Davis, Kroenke, Monahan, Kean, & Stump, 2016

Kriteriji za diagnosticiranje CS Prvi korak Izključi nevropatsko bolečino Ni anamneze za NB, ni znakov za poškodbo ali bolezen živčevja Bolečina nima nevroanatomskega vzorca Drugi korak Izključi nociceptivno bolečino Bolečina ni sorazmerna dejanski stopnji okvare ali patologije Tretji korak Najmanj eno od naslednjih: (če so koraki 1 – 3 pozitivni, potem je CS prisotna) Bilateralna razporeditev bolečine Bolečina se seli, ali velika nevroanatomska nelogična razporeditev. Razširjena bolečina v vseh štirih kvadrantih telesa. Alodinija in hiperalgezija zunaj mesta primarne poškodbe. Četrti korak Generalizirana preobčutljivost na senzorične dražljaje (če so koraki 1 – 2 in 4 pozitivni, potem je CS prisotna) Lahko vsebuje: mehanski pritisk, vonje, kemikalije, toplo, hladno, el. stimulacijo, vreme, hrano, stress, čustva, mentalno preobremenitev. Rezultat 40 ali več na CSI. Nijs et al. , 2014

Mehanizmi nastanka • Vsa ta stanja lahko imajo enak mehanizem nastanka: ojačanje perifernih dražljajev iz RAZLIČNIH predelov telesa • Če so ti bolniki neprepoznani obiščejo številne specialist, ki iščejo problem na svojem področju (in ga seveda ne najdejo) • Verjetni vzrok je “popačenje” signalov, ki pridejo iz periferije v CŽS Latremoliere in Woolf 2009

• Koncept generalizirane senzorične preobčutljivosti !!! • Generalizirana senzorična preobčutljivost je povezana z aktivacijo kortikalnega omrežja, ki zajema: • Sprednji cingularni kortex • Insulo • Prefrontalni kortex Pujol, 2014

• Evolucija izraza centralna senzitizacija do danes • 80 in 90 leta se uporablja • Le kadar gre za predhodno nociceptivno draženje • Dogajanje izključno v zadnjih rogovih hrbtenjače • Šele kasneje začno razmišljati o CS, kot podlagi za razlago različnih bolečinskih stanj

Kaj CS pomeni v klinični praksi ? • 1. Bolečina ne izhaja nujno iz mesta, kjer jo bolnik čuti ampak je vzrok abnormno procesiranje/nastanek dražljajev v CŽS. • 2. Zdravljenje naj bo usmerjeno v zmanjševanje amplifikacije bolečine ali preprečevanje njenega nastanka – kot je preemptivna analgezija. • 3. Idealna bi bila identifikacija mehanizma in ciljana terapija – individualen pristop (= prihodnost). • 4. Prepoznati obstoj CS in jo poizkušat zmanjšati !

Zaključek • CS pomeni ojačanje (amplifikacijo) bolečine v CŽS. • Včasih smo menili, da CS posledica dolgotrajnega draženja bolečinskih receptorjev, danes vemo, da do CS lahko preide neodvisno od perifernega draženja ali vnetja. • Osnovni znaki CS so • razširjena bolečina • hiperalgezija na večih mestih • alodinija • CS je zelo verjetno osnova bolečinskih sindromov kot so FM in COPS (kronični prekrivajoči se bolečinski sindromi) - ov

HVALA!